肝豆狀核變性合并中重度脾功能亢進患者脾切除術后并發癥發生的相關因素分析

錢洋，潘晉方,2，黃龍,2，王振,2，經文善,2，于慶生,2

1安徽中醫藥大學第一附屬醫院普外一科，合肥 230000；2安徽省中醫藥科學院中醫外科研究所

肝豆狀核變性是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙疾病，發病機制為基因突變導致銅轉運ATP酶的功能受損甚至消失,從而引起銅經膽汁排泄障礙，沉積在人體的各種組織中[1]。肝臟是銅沉積的主要場所，大量的銅沉積于肝細胞中引起愈來愈重的肝硬化，繼而引起門靜脈高壓、脾大、脾功能亢進，從而加劇了脾臟對全血細胞的隔離與破壞，最明顯的是血小板(PLT)的減少[2]。肝豆狀核變性的主要治療手段是驅銅、保護肝功能，但一線驅銅藥物——二巰基丙磺酸鈉、D-青霉胺等均有骨髓抑制的不良反應，會進一步導致患者PLT和白細胞(WBC)的減少，增加出血風險[3]。我們之前的研究證實，脾切除可顯著提升肝豆狀核變性患者血細胞并改善肝功能[4-5]，為排銅治療創造條件。隨著精準外科的發展，脾切除術的精細化操作逐漸為臨床所應用，脾切除術術后并發癥較前明顯降低，但仍有必要對術后并發癥影響因素進行探討。因此本研究旨在分析行脾切除術的166例肝豆狀核變性患者的臨床資料，探討術后并發癥的相關危險因素。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2016年3月—2020年12月在安徽中醫藥大學第一附屬醫院普外一科行脾切除術的166例肝豆狀核變性合并中重度脾功能亢進患者，其中男90例、女76例。納入標準：①肝豆狀核變性診斷明確；②經彩色多普勒超聲、實驗室檢查診斷為脾大、中重度脾功能亢進，骨髓檢查示增生性骨髓象；③所有患者Child-Pugh分級為A或B級，麻醉科評估ASA分級均為Ⅱ級或Ⅲ級。排除標準：①肝硬化伴輕度脾功能亢進，無明顯臨床癥狀；②嚴重心肺功能疾病或凝血功能障礙；③患者術后早期出院或轉院，記錄不完善；④患者神經精神癥狀較重，治療依從性差。肝豆狀核變性診斷標準[6]:有家族遺傳史；錐體外系損害和(或)肝功能異常；眼部“K-F環”；血清銅藍蛋白<200 mg/L，尿液中銅<1.6 μmoL/24 h。脾功能亢進診斷標準[7]：WBC(3.0～4.0)×109,RBC(2.5～3.5)×1012,PLT(7.0～10.0)×109,脾靜脈<1.0 cm,脾長度<12 cm,脾厚度<6 cm,符合3項以上者定義為輕度脾功能亢進；WBC(2.0～3.0)×109,RBC(1.5～2.5)×1012,PLT(5.0～7.0)×109,脾靜脈1.0～1.5 cm,脾長度12～16 cm,脾厚度6～8 cm,符合3項以上者定義為中度脾功能亢進；WBC<2.0×109,RBC<1.5×1012,PLT<5.0×109,脾靜脈>1.5 cm,脾長度>16 cm,脾厚度>8 cm,符合3項以上者定義為重度脾功能亢進。本研究已通過醫院倫理委員會審查，所有患者知情同意。

1.2 手術方法 術前準備：術前常規行4～6個療程的驅銅治療，改善肝功能和凝血功能。脾切除術常規采用靜吸復合麻醉，手術要點[8]：①暴露脾動脈、結扎脾動脈，脾血回輸；②充分游離脾臟，脾蒂分束結扎；③脾臟創面漿膜化。

1.3 術后并發癥判定標準 術后14 d以內出現的與手術有關的并發癥定義為術后并發癥，統一采用Clavien-Dindo分級標準[9]，Ⅰ、Ⅱ級為輕度，Ⅲ級為中度，Ⅳ、Ⅴ級為重度。當同一患者住院期間出現多個并發癥時，則只統計較高的分級。并發癥判定標準如下。①靜脈血栓及脾窩積液。在術后7、14 d行肝膽胰脾彩超(含門靜脈)，采用Prosound α6全數字化彩超專人檢測門靜脈主干及分支血栓形成情況以及有無脾窩積液。②胰瘺。參考國際胰瘺研究小組(ISGPF)[10]制定標準，須同時滿足以下2個條件：術后≥3 d；腹腔引流液淀粉酶>3倍正常上限。不記錄生化漏。③肺部感染。滿足以下3條及以上的標準[11]：胸片提示肺紋理增粗，肺部滲出、實變影；體溫>38 ℃；WBC>10 000/mm3或<3 000/mm3；痰培養出病原菌。④腹腔出血[12-14]。符合以下2條或以上者診斷為腹腔出血：術后短期內(<24 h)出現原因不明的休克征象，臨床表現有意識淡漠，煩躁不安，四肢皮膚濕冷，面色蒼白，唇甲發紺，心率加快≥120次/分，呼吸急促，脈搏細速，血壓下降(收縮壓<90 mmHg，脈壓差<20 mmHg)等；脾窩引流管引出鮮血>800～1 000 mL/24 h，伴或不伴腹部膨隆；腹部彩超或CT檢查可見大量腹腔積液，腹腔穿刺出不凝固血液；Hb(<70 g/L)進行性降低，輸血后不回升或回升不明顯且很快下降。⑤切口感染。參考醫院感染診斷標準[15]，滿足以下3條：原因不明的持續性高熱，>38 ℃；切口愈合不佳有膿性滲出或存在急性炎癥表現；細菌培養結果陽性。

1.4 術后并發癥影響因素分析 采用自行設計的臨床資料登記表，統計166例肝豆狀核變性合并脾功能亢進患者的臨床資料，包括性別、年齡、BMI、術前消化道出血史、PLT、凝血酶原時間(PT)、Child-Pugh分級、ASA分級、脾長、貧血分級、術中出血量、腹水、手術時間，分析脾切除術后并發癥的影響因素。

1.5 統計學方法 采用SPSS21.0統計軟件。計數資料先行χ2檢驗，納入有統計學意義的因素進行Logistic回歸分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 肝豆狀核變性合并中重度脾功能亢進患者脾切除術后并發癥發生情況 術后共有42例患者發生并發癥，發生率為25.3%(42/166)，其中靜脈血栓18例、肺部感染11例、脾窩積液7例、胰瘺4例、切口感染1例、腹腔出血1例。Clavien-Dindo分級Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ級并發癥分別有9、32、1、0、0例。

2.2 肝豆狀核變性合并中重度脾功能亢進患者脾切除術后并發癥單因素分析 見表1。

表1 肝豆狀核變性合并中重度脾功能亢進患者脾切除術后并發癥發生影響因素的單因素分析

2.3 肝豆狀核變性合并中重度脾功能亢進患者脾切除術后并發癥發生多因素分析 見表2。

表2 肝豆狀核變性合并中重度脾功能亢進患者脾切除術后并發癥發生影響因素的多因素Logistic回歸分析

3 討論

肝豆狀核變性是一種常染色體隱性遺傳性疾病，發病率相對較低，屬罕見疾病。由于其常在青少年時期發病且由于銅沉積引起的肝硬化和神經系統癥狀，往往給患者的正常生活學習帶來巨大的負面影響。驅銅治療是目前唯一有效的治療方法[16]。脾臟是重要的淋巴器官，主要產生淋巴細胞對抗感染和監控體內細胞，清除血液中的異物、病原性微生物以及衰老死亡的細胞。血液中衰老凋亡的細胞，特別是WBC和PLT會隨血液流入脾臟時被清除，當肝硬化引發門靜脈高壓時，脾臟會發生淤血性腫大，引起脾功能亢進，加速對血細胞的清除[17-18]。臨床上一線具有驅銅作用的藥物又普遍具有骨髓抑制作用，進一步使患者PLT減少加重，許多肝豆狀核變性患者因為PLT過低而影響了正常的驅銅治療。1941年RABINER觀察到肝豆狀核變性脾切除后易導致神經系統癥狀迅速惡化；1970年WALSHE報告9例肝豆狀核變性合并食管靜脈曲張出血且行脾切除，8例由于神經系統癥狀加重而死亡。因此，早年國內外絕大多數學者對肝豆狀核變性行脾切除均持否定態度。對于這種情況，在20世紀90年代初楊任民等[19]術前給予強力驅銅，盡可能地恢復了原本異常的臟器功能，術后再行強力驅銅，在防治神經癥狀惡化方面取得了初步成效，發現脾切除治療并不增加病死率，且可保證患者能接受長期驅銅治療，開辟了肝豆狀核變性繼發脾功能亢進外科手術切除脾臟的先河，并迅速應用于臨床,至今積累了豐富的經驗。大量臨床研究[20-22]表明，在術前準備充分的前提下，肝豆狀核變性患者行脾切除術治療是安全可靠的，術后近期療效更令人滿意，但術后并發癥較高的發生率仍是困擾外科醫生的一大難題。為了更好地預防并發癥的發生，進行了此項研究。

本研究中166例行脾切除的肝豆狀核變性合并中重度脾功能亢進患者術后出現并發癥42例(25.3%)，根據Clavien-Dindo分級系統，主要以輕、中度并發癥為主，沒有Ⅴ級并發癥(手術相關死亡病例)，證明了脾切除精細化操作的臨床安全性。靜脈血栓是脾切除術后常見的并發癥，主要發生在門靜脈及其屬支(脾靜脈及腸系膜上靜脈)，目前研究[23]認為與術后PLT爆發性增高、門靜脈血流動力學改變、靜脈血管內膜炎癥有關。肺部感染可能是由于脾切除采用氣管插管麻醉，插管對呼吸道的損傷和麻醉藥物等會刺激呼吸道分泌大量痰液而未能及時排出。同時腹部創傷較大、胃管留置、術后免疫力降低也可間接導致感染的發生[24]。胰瘺是脾切除術后較為嚴重的并發癥，多因解剖因素或術中操作不當致胰尾損傷所致[25]。對13項因素的單因素分析結果顯示，ASA分級、Child-Pugh分級、腹水可能與脾切除術后并發癥有關，Logistic回歸分析結果顯示ASAⅢ級、Child-Pugh B級、腹水是影響術后并發癥的獨立危險因素。一般認為術后并發癥多與患者自身和手術創傷兩個因素密切相關。肝臟具有解毒、代謝合成、分泌膽汁等功能，幾乎所有的凝血因子都由肝臟制造，在凝血和抗凝兩個動態系統中，肝臟扮演重要的角色。Child-Pugh評分從肝性腦病、腹水、總膽紅素、白蛋白、凝血酶原延長時間五個方面較為全面地描述了肝功能的狀態。Child-Pugh評分越高，肝臟的合成與儲備功能越差，對凝血和抗凝兩個動態系統的調控能力越差。有研究[26]顯示，Child-Pugh評分高會明顯提升手術風險，增加術后并發癥的發生率。有文獻[27-28]指出，Child-Pugh A級患者術后1～5年新診斷的門靜脈系統血栓形成(PVST)發生率為4.6%,而在肝功能B級患者中這一概率則達到了10.7%，表明Child-Pugh評分對PVST具有一定的影響意義。也有研究結果[29]表明，由于肝硬化導致的肝功能不同程度減退和凝血因子缺乏所致的凝血功能異常，即使沒有手術創傷的打擊，這樣的患者本身就存在PVST風險，但是PVST發生概率波動的范圍不固定，最高可達15%。腹水是肝硬化最常見的并發癥之一，其機制主要是肝硬化門靜脈高壓、血漿膠體滲透壓降低引起水、鈉過量潴留以及前列腺素等激素代謝異常。腹水作為Child-Pugh評分中的一項指標，多出現于肝硬化失代償期，與肝功能密切相關，術前出現腹水的患者術后也往往更易出現脾窩和腹腔積液。ASA分級在臨床上廣泛應用于術前對患者全身多器官功能的評估和手術時機的確立，ASA分級越高，手術的風險越大，術后并發癥概率與術后病死率也越高，這也與MENKE等[30]的研究相符合。

針對上述危險因素，結合臨床實際情況，可圍繞手術的三個階段有目的性地實施干預措施。術前常規驅銅療程結束后，根據情況應用丁二磺酸腺苷蛋氨酸、谷胱甘肽、人血白蛋白等藥物盡可能使肝功能達到A級；術中保證精細化操作，離斷血管韌帶時尤其注意，減少術中出血；加強術后補液抗感染，密切關注生命體征及引流液淀粉酶，及時應用抗凝藥物。

綜上所述，脾切除術是外科解除肝豆狀核變性合并中重度脾功能亢進患者脾功能亢進直接且安全有效的治療手段，但術后并發癥的防治也是不容忽視的重要內容。ASAⅢ級、Child-Pugh B級、腹水患者易發生術后并發癥。因此術前應對患者相關指標進行詳細的評估，積極改善患者的肝功能和其他系統功能，術后應主動早期監測，早期發現，早期處理。