原發性醛固酮增多癥分型診斷的研究進展

吳霞，徐瑞，2

1山東大學附屬千佛山醫院心血管內科，濟南250012；2山東第一醫科大學第一附屬醫院(山東省千佛山醫院)心血管內科

原發性醛固酮增多癥(PA)是繼發性高血壓的常見病因之一，在我國難治性高血壓患者中的患病率為7.1%[1]，在新診斷高血壓患者中的發生率超過4%[2]。PA是由于腎上腺自主分泌醛固酮，使體內腎素—血管緊張素系統活性受抑制，從而產生一系列的臨床癥狀[3]。PA大多為散發型，僅5%～6%的病例為家族性醛固酮增多癥(FH)。散發型中約有60%為特發性醛固酮增多癥(特醛癥)，35%為醛固酮瘤(APA)，除此之外還包括罕見的原發性腎上腺皮質增生(PAH/UAH)、異位醛固酮分泌瘤和分泌醛固酮的腎上腺皮質癌等[3]。區分單側和雙側的PA對治療具有重要意義。前者可以通過手術治療，且治療后患者血壓及低鉀血癥可得到一定的改善甚至完全恢復正常，而雙側病變以藥物治療為主，預后相對較差。因此，對PA患者進行正確的分型對臨床診療具有重要意義。PA的分型診斷一直是臨床上的難點，現對目前PA分型的診斷方法進行綜述，以期為臨床診療提供幫助。

1 腎上腺CT/MRI

影像學檢查對PA的診斷必不可少。MRI在PA的診斷上并不優于CT，且其價格稍貴、空間分辨率低以及存在運動偽影，因此更建議行腎上腺CT檢查[4]。指南推薦所有PA患者行腎上腺CT掃描以排除腎上腺巨大腫瘤[3]，同時可通過CT對PA進行初步分型診斷。

醛固酮瘤CT表現大多為單側圓形或橢圓形、邊界清楚的腎上腺腺瘤，常伴有周圍環狀強化。特醛癥的CT表現較為多樣，可為雙側或單側的增生、多個小結節，也可僅有密度的稍致密改變或無明顯改變。有研究顯示，CT與腎上腺靜脈采血(AVS)結果的一致率約為68%[5]。雖然DEKKERS等[6]的研究結論為，與AVS相比，僅通過CT進行分型診斷，最終臨床療效并無統計學差異。但該項研究因隨訪年限過短、隨訪結局等因素存在廣泛質疑，并且有多項研究[7-9]結論支持CT和MRI區分單側疾病的準確性較AVS差。因此并不推薦僅通過影像學檢查來對PA患者進行分型診斷。

UMAKOSHI等[10]發現，CT提示雙側腎上腺正常且血鉀正常的患者，可直接進行藥物治療，其單側病變可能性很小。但目前尚缺乏大樣本臨床數據，對該結論還需進一步臨床驗證。對CT提示單側腺瘤的患者，建議行AVS進一步診斷。但若患者年齡<35歲，且合并自發性低鉀血癥及醛固酮大量分泌，國外指南提出可直接行單側腎上腺切除，無需行AVS檢查[11]。單純腎上腺CT/MRI對PA的分型診斷存在較多的局限性，尤其在微腺瘤、結節樣增生以及無功能腺瘤方面的區分價值有限，需結合患者的生化指標來輔助診斷。

2 AVS

AVS雖然存在侵入性檢查、價格昂貴，并且需要有經驗豐富的介入科醫生操作等缺點，但仍是區分醛固酮單側或雙側分泌最準確的方法。AVS是目前公認的PA分型診斷的“金標準”，其靈敏度和特異度均可達90%以上。其可以不受年齡、性別、影像學等臨床資料的干擾，直接區分出激素的優勢分泌側。尤其是通過其他檢查難以鑒別的多結節單側增生與醛固酮瘤，可以通過AVS區分從而指導臨床治療方案。

AVS是通過介入技術，采集腎上腺靜脈和低于腎上腺靜脈平面的下腔靜脈血，測定醛固酮和皮質醇水平，從而判斷是否存在優勢分泌側，也可在促皮質激素刺激下序貫采血。根據選擇指數(SI)判斷是否采血成功，根據側別指數(LI)判斷是否存在醛固酮高分泌的優勢側。SI≥2.0為采血成功的臨界值，LI≥2.0為判斷優勢側的標準；若使用促皮質激素刺激，則SI≥3.0為采血成功的臨界值，LI≥4.0為判斷優勢側的標準[12]。多種因素會影響采血結果，包括情緒、應激、低血鉀、部分降壓藥物等，因此AVS結果需要結合上述因素慎重解讀，尤其是AVS測定提示無優勢側的患者。若無法排除既往用藥等因素對結果的影響，則應在調整藥物的情況下停藥4～6周后再次進行采血。

AVS為侵入性操作，與其他分型診斷方式相比，存在更高的風險。其并發癥包括：腎上腺靜脈破裂出血、腎上腺靜脈血栓和梗死、腎上腺靜脈血腫、高血壓危象以及腎上腺功能不足等。隨著目前技術的發展以及術前影像學的應用，上述并發癥的發生率并不高，且可以通過治療得到恢復。

遺憾的是，很多臨床醫師對PA的診療及AVS的認識存在誤區。且因目前尚缺乏AVS標準化流程的臨床指南，該技術并不普及，國內僅有少數醫療機構可以開展。因此需要進一步加強臨床醫生，尤其是心血管內科、內分泌科以及泌尿外科醫生對PA及AVS的認識，從而推動我國高血壓人群中PA患者的診療，讓更多尚未被發現的PA患者得到正確的治療，提高患者的生活質量。

3 核醫學檢查

美托咪酯(MTO)是11β羥化酶(CYP11B1)及醛固酮合成酶(CYP11B2)的抑制劑，因此11C-MTO被作為PET/CT的示蹤劑用于PA分型診斷中。BURTON等[13]研究提示，雙側腎上腺SUVmax比值切點為1.25時，使用11C-MTO-PET/CT診斷醛固酮瘤的靈敏度為76%，特異度為87%；若腺瘤側SUVmax>17，則特異度可達100%。但11C-MTO對CYP11B1和CYP11B2的選擇性較低，需要用地塞米松進行預處理，并且其半衰期過短。基于以上限制因素，僅有小規模研究報道[14-15]。BONGARZONE等[16]合成了MTO類似物FAMTO，期望通過延長其半衰期擴大其應用范圍。18F-CDP2230是一種新的PET/CT顯像劑，并且對CYP11B1和CYP11B2有較高的選擇性[17]。但FAMTO與CDP2230均缺乏相應的臨床研究，是否可應用于PA的分型診斷尚存疑義。

131I-6-β-甲基碘化膽固醇(NP-59)SPECT-CT可用于研究高分泌腎上腺綜合征和評估腎上腺腺瘤功能亢進。新近文獻發現，攜帶體細胞KCNJ5突變的PA患者對NP59的攝取顯著高于無突變的PA患者[18]。與CT及MRI相比，NP-59顯像可以幫助確定腺瘤的功能狀態，可以幫助鑒別無功能腺瘤和APA[19]。NP-59的攝取缺乏特異性，需要用地塞米松進行預處理。其攝取主要取決于腫瘤的大小，因此直徑<1 cm的腺瘤容易出現假陰性結果。只有小部分醫療機構具備該項技術，不作為首選檢查。

68Ga-pentixafor是趨化因子受體4(CXCR4)的特異性配體，HEINZE等[20]發現CXCR4在APA中表達升高，且與醛固酮合成酶的表達呈正相關。利用68Ga-pentixafor PET/CT對39例腎上腺病變患者進行檢測，以11.18作為SUVmax的切點時，診斷APA的靈敏度為88%，特異度為100%[21]。但目前應用68Ga-pentixafor PET/CT對PA進行分型診斷臨床數據過少，具體機制也并未闡明，還需進一步研究探討。

核醫學檢查價格高昂，靈敏度相對較低，且并非所有醫療機構都能開展該項技術，并不推薦作為PA分型診斷的首選檢查。與AVS相比，其優勢為非侵入性、花費稍少，在某些情況下核醫學診斷的特異度較高，因此對PA的分型診斷有一定作用。對于單側腎上腺腺瘤且有手術意愿的PA患者，在無法行AVS檢查的情況時，可在充分告知患者PET/CT優缺點的前提下，根據患者的意愿及醫療機構的客觀條件選擇核醫學檢查。

4 基因檢測

PA大多數為散發性，然而也有小部分為FH。對于年齡<20歲或有PA家族史或早發腦卒中家族史的患者，建議行基因檢測排除FH[3]。

根據致病基因的不同，FH分為4種亞型，分別為Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型。FH-Ⅰ型主要是因為11β羥化酶和醛固酮合成酶之間不等的遺傳重組，形成嵌合基因，是一種常染色體顯性遺傳病；FH-Ⅱ型的基因背景尚不清楚，但研究證實其與CLCN2突變相關；FH-Ⅲ型的致病與KCNJ5突變(T158A)有關；FH-Ⅳ型主要由CACNA1H基因突變導致。

除FH相關的基因突變外，近年來陸續發現，在散發型醛固酮瘤中存在基因突變，最常見為編碼G-蛋白偶聯內向整流鉀通道KCNJ5突變。該突變導致細胞膜去極化，開放電壓門控鈣通道，增加鈣離子內流，最終激活鈣信號，使醛固酮合成增多[22]。在不同研究中的KCNJ5突變率相差較大，這與人種差異有關。歐洲國家KCNJ5突變率較低，而在亞洲人群中突變率較高。國內報道，在206例APA患者中，有166例(80.6%)檢測出基因突變，其中158例為KCNJ5突變[23]，在伴低血鉀的醛固酮瘤患者的腺瘤組織中KCNJ5突變率可高達91%(131/144例)[24]。編碼細胞膜Ca2+-ATP酶的ATP2B3基因與編碼電壓門控鈣離子通道CACNA1D基因也被發現在APA中突變。二者作用類似，都是通過增加細胞內鈣離子濃度和促進醛固酮合成酶的表達來增加醛固酮合成。隨著研究進展，編碼Na+-K+ATP酶α1亞基單位的ATP1A1基因、編碼β-環連蛋白的CTNNB1基因等多個基因也被發現在APA中存在突變，但具體機制尚未闡明[25]。

目前對PA的基因突變仍在積極探索中，建議對所有PA患者進行基因檢測及家系驗證，除了排除FH外，也可對PA的診療提供輔助。如上述基因突變被發現在APA患者中，而特醛癥的相應突變報道較少。且隨著進一步研究，發現突變與PA患者體內不同類型類固醇的合成有關，可以結合患者的綜合指標對其進行分型診斷。

5 臨床預測模型

PA分型診斷的預測模型有多種，大部分由一般資料、實驗室檢查和影像學檢查結果構成。經典的分型診斷預測模型為Küpers評分[26]，包括典型腺瘤影像學表現、血鉀<3.5 mmol/L、腎小球濾過率≥100 mL/(min·1.73 m2)。當評分≥5分時，診斷APA的靈敏度和特異度為53%和100%。但國內研究發現，其對中國人群的靈敏度和特異度都較低(62%和53%)，且不適用于老年人群。2019年上海瑞金醫院建立了列線圖模型，包含體質量指數、血鉀水平和腎上腺CT結果，其靈敏度和特異度分別為86.59%和87.38%，但目前尚缺乏大樣本臨床研究，因此是否具有可推廣性還需進一步驗證。除此之外，還有包括年齡、BMI、血漿醛固酮水平、尿醛固酮水平等多種預測模型，均為局限性小樣本研究，其是否可用于分型診斷要根據不同地區及不同人群判斷。臨床預測模型簡單便捷，且不涉及侵入性操作，部分預測模型特異度高，但相應其靈敏度較低。同一預測模型在不同地區、不同人群的結果可能存在較大差異，因此目前并無應用較廣的臨床預測模型。

6 臨床試驗

有研究數據顯示，臥位鹽水負荷試驗(SIT)除了可以確診PA外，還可以幫助進行分型診斷。臥位SIT后明顯未被抑制更可能是APA，而臥位SIT后血漿醛固酮水平<300 pmol/L且ARR下降的更可能為特醛癥，其靈敏度和特異度分別為48.6%和96.8%[27]。但上述結論有待驗證。

2019年一項研究發現，通過促腎上腺皮質激素(ACTH)興奮試驗可以對單側和雙側PA進行鑒別。當使用ACTH后120 min的醛固酮/皮質醇指標切點設為1.2時，其靈敏度和特異度都較高(95.5%和88.9%)[28]。ACTH興奮試驗操作簡單、便捷，安全性高，在后續進一步臨床驗證后，有可能成為PA分型診斷的方法之一。

7 生化指標

18氧皮質醇(18oxoF)和18羥皮質醇(18OHF)被稱為“混合”類固醇，其以皮質醇為底物，在腎上腺球狀帶和束狀帶中生成。在正常人群中產生的量較少，而在APA中表達升高，因此被認為是APA的生物標志物。在日本APA患者的研究中表現出了較高的靈敏度和特異度(83%和99%)[29]。進一步研究發現，APA中不同的體細胞突變會產生特定的類固醇。攜帶KCNJ5突變的APA患者中，存在CYP11B2和17α-羥化酶(CYP17A1)共同表達，導致18oxoF和18OHF的合成增多，通過多種類固醇的組合分析可以對PA亞型進行診斷[30]。激素測定和基因檢測風險小，花費也較少，因此18oxoF和18OHF結合基因檢測結果，有望成為亞洲人群的PA分型診斷新方法。但目前很多醫療機構并不能測定18oxoF和18OHF，且因檢測方法不同，最終得出的結論也會存在一定的差異，還需要更多的臨床研究數據來驗證。

甲狀旁腺激素(PTH)和醛固酮之間存在雙向刺激。與腎上腺無功能腺瘤相比，PA患者的PTH升高，血鈣水平下降，并且醛固酮瘤患者的PTH高于特醛癥患者，因此可以通過PTH對PA患者進行分型診斷。維生素D缺乏且切點為56.44 ng/L時，其靈敏度為66.5%，特異度為83.0%；維生素D不缺乏狀態下，其篩查的臨界值為48.81 ng/L，靈敏度為70.5%，特異度為72.6%[31]。但單純的生化指標進行分型診斷依據較弱，還需結合患者的一般資料及影像學檢查綜合判斷。

8 病理診斷

病理診斷在術前無法預測患者的分型，因此相關研究較少。目前CYP11B2的免疫組化染色被推薦用于PA的病理診斷，但其無法進行分型診斷。SAULO等[32]的研究發現，前B淋巴細胞蛋白3(VpreB3)在APA中廣泛表達，同時在特醛癥中只在腎上腺球狀帶表達，具體機制尚未闡明，但通過進一步的研究，VpreB3有望成為PA分型診斷的病理指標。

綜上所述，雖然目前提出了多種PA的分型診斷方法，包括影像學檢查、核醫學、基因檢測、臨床預測模型、臨床試驗、生化指標、病理診斷等，在一定程度上可以輔助PA的分型診斷，但都存在各自的局限性，其靈敏度和特異度都無法與AVS相匹及。且因目前對PA的認識不充分，對PA的診療不重視等情況存在，導致缺乏相應的臨床研究數據來進行驗證，因此目前PA分型診斷的“金標準”仍是AVS。對符合AVS條件的患者，其分型診斷優先推薦AVS。若因其他因素導致無法進行，則可通過上述其他分型診斷方法，結合患者的臨床數據來進行綜合分析。目前PA分型診斷的臨床研究大多局限在小范圍內，后期需要進一步開展大范圍多中心的臨床研究來進一步探討PA的分型診斷方法，為PA患者的診療提供幫助。