脂代謝異常與血管性認知障礙相關性的研究進展*

徐秋鳳 張家歡 方興

血管性認知障礙（vascular cognitive impairment，VCI）最早是由Bowler 于1995 年提出的，被認為是描述多種不同血管病變引起的認知和行為改變的總稱。它是近年來從主觀認知能力下降到癡呆的一系列認知和行為變化，主要以認知障礙、學習能力下降、記憶力減退為主要臨床表現[1-2]。VCI 是僅次于阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）的第二大常見認知功能下降的疾病，國內流行病學研究顯示，中國65 歲以上人群中VCI 患病率約為8.7%。有研究表明，越早發現VCI，越有可干預性和可逆轉性，因此早發現、早診斷、早干預成為認知障礙領域研究的重點和熱點[3-5]。目前為止，臨床上尚無針對VCI 的特異性治療藥物，給決策者、醫療保健專業人員和家庭成員帶來了挑戰。因此早期診斷VCI 和尋找防止腦血管疾病發展為VCI 的方法具有重大的醫學和社會意義。多項研究表明，VCI 的發生與高血壓、脂代謝異常、慢性腦缺血、卒中等常見腦血管病危險因素有關，其中脂代謝異常是重要的危險因素之一[6-8]。筆者將總結脂代謝異常與VCI 相關性的研究進展，并對其可能存在的機制進行探討，希望為了解脂代謝異常與VCI 的關系提供一定參考。

1 脂代謝異常與VCI的相關性

脂質代謝在人體中發揮著重要的生理過程，與各種生物膜的合成、物質代謝及神經遞質的循環密切相關。大腦中的脂質含量非常豐富，在中樞神經系統中發揮著至關重要的作用。神經元儲存和運輸大量的脂類，包括膽固醇、磷脂酰甘油、多不飽和脂肪酸等。它們的主要功能：一是作為神經細胞膜的結構成分和作為中樞神經系統的代謝信號分子和神經調節劑；二是作為星形膠質細胞中的脂質，用于新陳代謝和信號傳遞過程[9-10]。這些脂類共同維持著平衡。當這種平衡被打破時，大腦很容易受到影響出現病理變化。因此血管性認知障礙易受脂質代謝紊亂的影響。

異常的脂代謝又稱高脂血癥、脂代謝紊亂，主要包括高水平低密度脂蛋白（LDL-C）、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC），低水平高密度脂蛋白（HDL-C）。病理學認為，血清LDL-C、TG、TC 與動脈粥樣硬化的發病呈負相關，而HDL-C 與動脈粥樣硬化的發病呈正相關[11]。人體脂代謝紊亂會引起機體的炎癥反應、增加氧化反應、促進動脈粥樣硬化等，破壞機體的大小血管，增加腦血管危險因素[6，12-13]。而血管性認知障礙大多由血管病變或者腦缺血缺氧等原因引起的，因此脂代謝異常與VCI的發病密切相關。近年來，大量研究表明脂代謝可能參與了VCI 的發病機制[14-15]。然而，目前還不確定VCI 中脂質代謝是如何參與的，筆者將對脂代謝異常致VCI 可能存在的機制進行探討。

2 脂代謝異常致血管性認知障礙可能的機制

2.1 炎癥反應 脂代謝紊亂是VCI 發生的重要病理因素，脂代謝紊亂患者可誘發全身炎癥反應，而慢性、持續性的炎癥反應在VCI 的發生及發展中具有重要作用。有臨床研究資料顯示，炎癥反應的發展會給認知功能帶來較大的損傷，尤其是炎癥因子的大量存在可對神經系統產生直接刺激作用，以此導致神經遞質異常分泌，并給大腦的記憶功能帶來不良影響[16-17]。

相關研究證實，低密度脂蛋白能激活微血管內皮細胞，增加炎癥介質，如白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α），TNF-α 和IL-6 分泌水平的升高可增強炎癥反應，進而誘發或加重腦血管損傷[17]。TNF-α 是早期炎癥因子，也是炎癥反應級聯的啟動者，可引發繼發性腦損傷，增加認知障礙的程度；而IL-6 通過多條途經誘導巨噬細胞等產生TNF-α，提高T 淋巴細胞及內皮細胞黏附力，加劇內皮細胞損傷，從而影響認知功能[18]。

炎癥反應也可破壞血腦屏障。已有研究表明，血腦屏障損傷是認知障礙發生和發展的一個促成因素[19]。炎癥反應刺激炎癥介質的釋放，破壞緊密連接蛋白ZO-1，減少突觸間的聯系，從而降低血腦屏障功能及通透性[15，20]。動物研究報道，高脂血癥大鼠明顯表現出血腦屏障通透性增加和認知功能障礙，放射性甘油三酯可以穿過小鼠的血腦屏障[21-22]，在人類腦脊液中可檢測到甘油三酯。從組織學上來看，血漿成分和炎癥細胞滲入小動脈壁和血管周圍組織，由此造成的損害被標記為動脈硬化、纖維素樣壞死和脂性透明蛋白沉積癥[23]。這種內皮功能損害將會進一步破壞血腦屏障。因此脂代謝紊亂可引起炎癥反應，繼而破壞血腦屏障，降低認知功能。

綜上，脂代謝紊亂是VCI 發生的重要病理因素，脂代謝紊亂可引起炎癥反應，繼而破壞血腦屏障，降低認知功能。

2.2 氧化應激反應 氧化應激主要是指機體細胞或組織內氧自由基清除能力降低或生成能力升高，致使活性氧簇家族在機體或細胞內聚集而導致的氧化損傷過程。因為大腦具有腦需氧多、脂質含量高、代謝率高等生理及組織學特征，所以腦組織易受氧化損傷。機體長期處于高血脂的狀態下，會產生過量的活性氧簇，可導致細胞組織損傷[24]。脂質過氧化將會影響神經元細胞膜的通透性，進而破壞細胞功能、膜結合受體和各種酶。大腦是人體含膽固醇最高的器官，它含有大量的多不飽和脂肪酸，因此易受到脂質過氧化的損害[25-26]。

研究表明，脂代謝紊亂可增加氧化應激反應，使過氧化氫、一氧化氮等活性氧生成增多，從而減少神經供血、信號轉導、代謝改變，最后導致神經元凋亡、神經細胞突起的退化及外周神經組織功能及形態的異常[27]。研究表明，HDL-C 能夠逆轉氧化低密度脂蛋白對內皮依賴性動脈松弛的抑制作用[28]，還抑制了內皮細胞黏附分子的表達[29]；這兩種作用可能是VCI 發生的潛在機制。可見，氧化應激水平與VCI 的發生及發展呈正相關，脂質過氧化會使神經元細胞膜結構改變，增加神經元細胞膜的通透性，因而也成為影響VCI 發生及發展的重要因素。

2.3 斑塊形成導致低灌注或狹窄 脂質參與了VCI發展過程的多種病理機制，在許多過程中起著至關重要的作用。高水平的LDL-C 和低水平的HDL-C都是動脈粥樣硬化形成的已知風險因素[30-31]，其中LDL-C 是促進動脈粥樣硬化形成的重要因素，LDL-C 進入動脈內膜后，形成氧化的低密度脂蛋白，經過一系列生化反應后釋放出膽固醇，進而膽固醇在動脈壁局部聚集形成粥樣斑塊或造成動脈狹窄[32]；而斑塊又可分為穩定型和不穩定型，其中不穩定型斑塊破裂出血及斑塊脫落形成血栓，都能夠誘發管腔狹窄、閉塞，是導致腦血管破裂出血或梗塞的主要病理因素[33]。腦動脈血流量降低、組織低灌注，慢性缺血導致缺血性白質改變，從而導致腦灌流不足或血栓的認知障礙[34-35]。

此外，血清膽固醇也可能干預β 淀粉樣前體蛋白代謝，導致β 淀粉樣蛋白的產生和沉積，形成斑塊或狹窄，導致腦梗、腦出血等腦血管疾病，從而導致認知功能下降[36]。載脂蛋白B（ApoB）是促動脈粥樣硬化的脂蛋白的主要表面蛋白，每個促動脈粥樣硬化的脂蛋白都含有一個ApoB 分子[37]，因此ApoB 分子可成為觀察血液循環中促動脈粥樣硬化形成的指標。由此可知載脂蛋白B 與心腦血管風險的關系可能比脂蛋白中包含的膽固醇更強。

2.4 膽堿能系統受損 脂代謝異常也可通過影響膽堿能系統來影響認知功能。膽堿能系統在調節學習、記憶和運動的皮層組織方面起著至關重要的作用。乙酰膽堿是一種重要的神經遞質，與學習和記憶關系密切，而乙酰膽堿酯酶（AChE）是許多組織中水解神經遞質乙酰膽堿（ACh）的關鍵酶，負責調節膽堿能功能。脂代謝異常常通過影響膽堿能系統來影響認知功能。Veasey 等[38]研究表明，與正常對照組相比，高脂血癥大鼠的乙酰膽堿酯酶活性明顯降低，該結果與Gan 等[39]的結果吻合。

高脂血癥引起的乙酰膽堿酯酶活性降低，會導致突觸中乙酰膽堿神經遞質的水解程度降低，因此這種神經遞質的異常數量可能會導致膽堿能受體的過度激活，并引發可能的毒性效應[39]。另一方面，據Ruchel 等[40]研究指出，乙酰膽堿酯酶的激活導致乙酰膽堿的快速降解和隨后乙酰膽堿受體的向下刺激，從而對認知功能造成不良影響。這些結果表明，喂食高膽固醇飲食的大鼠顯示乙酰膽堿的產生減少[41]。因此，乙酰膽堿水平的降低可能與認知能力下降有關。上述研究表明，脂代謝異常可通過影響膽堿能系統來影響認知功能，而成為易致血管性認知障礙病發生的重要病機。

3 小結與展望

綜上所述，VCI 患者的認知功能與脂代謝異常具有密切的關系，長期處于高脂血癥的情況下，自由基清除劑活性下降，導致脂質過氧化大量積累，加速動脈粥樣硬化的發展，減少腦血流量，導致腦缺血和缺氧、腦組織損傷。人體長期脂代謝紊亂，可致全身處于慢性、持續炎癥反應狀態，激活各類炎癥因子，進而損害血管內皮功能，影響腦血流自動調節功能，繼而損傷腦組織，降低認知功能。

隨著生活水平的不斷提高，人們的生活習慣、飲食結構發生了很大的變化，脂代謝異常的發病率逐漸增高，使VCI 的發生風險增加。雖然，目前有很多研究均證實了脂代謝異常對VCI 的負面影響，但大多數臨床研究都以小樣本、單中心隊列研究為主，缺少大樣本的真實世界研究或隨機對照試驗，并且針對動物實驗方面研究仍較少，因此還需進一步研究脂代謝異常致VCI 的發病機制。