地西他濱方案治療中高危骨髓增生異常綜合征患者的病態造血變化及預后價值分析

孫璐，陳仙度，張瑩

（上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院黃浦分院血液內科，上海 200125）

骨髓增生異常綜合征（MDS）是起源于造血干細胞的異質性髓系克隆性疾病，具有無效造血、難治性血細胞減少、高風險向急性髓系白血病（AML）轉化的特點[1]。近年來，在去甲基化藥物的作用下，患者預后得到有效改善，但仍需進一步探討患者病態造血在去甲基化藥物治療中的變化[2]。基于此，本研究旨在分析地西他濱方案治療中高危骨髓增生異常綜合征患者的病態造血變化及預后價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2012年6月至2018年6月本院收治的60例中高危骨髓增生異常綜合征患者的臨床資料，其中男41例，女19例；年齡23～72歲，平均（51.3±8.3）歲；診斷分型：單系血細胞發育異常4例，多系血細胞發育異常8例，EB1型20例，EB2型18例，不能分類型10例；染色體核型：正常36例，異常數目＜3個11例，≥3個13例。隨訪時間截止至2020年6月。

1.2 納入及排除標準 納入標準：符合MDS診斷標準[3]；均接受地西他濱為主方案治療。排除標準：有嚴重系統性疾病或慢性病；有自身免疫性疾病；合并其他克隆性血液疾病。

1.3 方法

1.3.1 臨床特點和評價指標 回顧性分析患者性別、年齡、骨髓原始細胞數，并評估中高危骨髓增生異常綜合征療效及預后和骨髓增生程度及骨髓病態造血系數的相關性。

1.3.2 骨髓形態學評估指標 采用涂片中有核細胞與紅細胞之比判斷增生程度，1∶50為骨髓增生減低，1∶20為增生活躍，1∶10為增生明顯活躍[4]。有病態造血異常細胞存在或該系細胞發育異常的評定標準為發育異常的細胞/該系細胞的比例≥10%[5]。

1.3.3 治療方法 60例患者均接受單用地西他濱（西安楊森公司）治療，從確診至治療時間0.5～50個月，中位時間5個月；療程1～9個，中位療程4個。其中32例患者（標準劑量組）采用地西他濱20 mg/（m2·d），治療5 d；28例患者（低劑量組）采用地西他濱15 mg/（m2·d），治療5 d；28 d為1個周期。依據患者個人意愿選擇治療方案。

1.4 觀察指標及療效評定標準 觀察并記錄患者的臨床療效、有效持續時間（DOR）、中位總生存期（OS）。療效評價標準：完全緩解，臨床癥狀完全消失，血常規正常，同時，滿足骨髓增生程度恢復正常或接近正常，原始幼稚細胞＜5%；部分緩解，臨床癥狀明顯減輕，血常規檢查部分恢復正常，同時，滿足骨髓原始幼稚細胞5%～20%；未緩解，臨床癥狀無減輕甚至加重，血常規檢查未恢復正常，同時，滿足骨髓原始幼稚細胞＞20%。總有效率=（完全緩解例數＋部分緩解例數）/總例數×100%。

1.5 統計學方法 采用SPSS 21.0統計學軟件進行數據分析，計數資料以[n（%）]表示，行χ2檢驗，在進行單因素預后分析時，選擇Log Rank檢驗，多因素分析采用Cox回歸進行多因素分析，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 地西他濱方案治療中高危骨髓增生異常綜合征患者的影響因素分析 60例患者中，完全緩解17例，部分緩解4例，骨髓完全緩解5例，血液學改善13例，總有效率為65.0%（39/60）。患者的OS、DOR分別為（67.7±10.2）d、（47.2±7.6）d。其中男性患者的總有效率顯著低于女性（P＜0.05），年齡≥60歲患者的總有效率顯著低于＜60歲患者（P＜0.05），骨髓原始細胞數＜5%患者的總有效率顯著低于5%～9%、10%～19%患者（P＜0.05），但5%～9%、10%～19%患者的總有效率比較差異無統計學意義。不同骨髓增生、骨髓病態造血系數患者的總有效率比較差異無統計學意義。粒系病態造血有變化患者的總有效率顯著低于無變化患者（P＜0.05），但不同骨髓增生、紅系病態造血、巨核系病態造血變化患者的總有效率比較差異無統計學意義，見表1。

表1 地西他濱方案治療中高危骨髓增生異常綜合征患者的影響因素分析[n（%）]Table 1 Analysis of influencing factors of decitabine regimen in patients with medium and high risk myelodysplastic syndrome[n(%)]

2.2 地西他濱方案治療中高危骨髓增生異常綜合征患者預后影響因素的Cox回歸模型分析 地西他濱方案治療中高危骨髓增生異常綜合征患者預后影響因素包括骨髓原始細胞、染色體核型、粒系病態造血（P＜0.05），見表2。

表2 地西他濱方案治療中高危骨髓增生異常綜合征患者預后影響因素的Cox回歸模型分析Table 2 Cox regression model analysis of prognostic factors in patients with medium and high risk myelodysplastic syndrome treated with decitabine regimen

3 討論

骨髓增生異常綜合征是一種造血干細胞克隆性疾病，診斷標準及預后受骨髓病態造血特點的影響[6-7]。地西他濱屬于一種去甲基化治療藥物，主要應用于復發難治性低危骨髓增生異常綜合征或中高危骨髓增生異常綜合征的治療中，但卻較少有相關醫學研究報道骨髓增生異常綜合征患者病態造血在地西他濱治療方案作用下的變化及臨床意義[8]。本研究結果表明，60例患者中，完全緩解17例，部分緩解4例，骨髓完全緩解5例，血液學改善13例，總有效率為65.0%（39/60）。其中骨髓原始細胞數＜5%患者的總有效率顯著低于5%～9%、10%～19%患者。粒系病態造血有變化患者的總有效率顯著低于無變化患者（P＜0.05），分析原因為，在較高危骨髓增生異常綜合征的治療中，地西他濱療效更好[9]。

相關醫學研究[10]表明，中高危骨髓增生異常綜合征患者預后不良的影響因素包括年齡、骨髓原始細胞數、染色體核型。本研究結果表明，地西他濱為主方案治療中高危骨髓增生異常綜合征患者預后影響因素包括骨髓原始細胞、粒系病態造血（P＜0.05），說明在中高危骨髓增生異常綜合征的治療中，以地西他濱為主方案治療下患者預后受骨髓原始細胞數、染色體核型、粒系病態造血變化的直接影響。分析原因為，骨髓增生異常綜合征病態造血細胞主要來源于惡性克隆細胞，少量來源于正常克隆細胞[11]。病態造血極易在染色體異常的情況下出現，但染色體正常核型患者也有病態造血存在，說明染色體或基因異常與病態造血相關，同時其他因素也與病態造血相關[12]。地西他濱治療后中高危骨髓增生異常綜合征患者，粒系病態造血減少，患者具有較好的生存預后[13]。相關醫學研究表明[14]，免疫系統異常激活與病態造血相關。地西他濱治療能調節免疫，還能調控去甲基化的表觀遺傳學。在骨髓增生異常綜合征患者的治療中，地西他濱可從免疫調控或表觀遺傳學方面改善患者的病態造血狀態，從而影響患者預后。

綜上所述，地西他濱為主方案治療中高危骨髓增生異常綜合征患者的預后影響因素包括骨髓原始細胞、粒系病態造血及染色體核型。