系統(tǒng)性紅斑狼瘡繼發(fā)反復(fù)細(xì)菌性尿路感染1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

蔡金云，王旋，陳娟，付萍*

（1.昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，云南 昆明 650101；2.攀枝花市中心醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，四川 攀枝花 617000；3.皖南醫(yī)學(xué)院附屬弋磯山醫(yī)院，安徽 蕪湖 241000）

1 病例介紹

患者男，22歲，既往系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）15年，此次因小便持續(xù)性失禁3年，加重伴發(fā)熱4 d入院。患者15年前因面部出現(xiàn)蝶形紅斑、發(fā)熱伴雙手指間關(guān)節(jié)疼痛，查抗核抗體（+），滴度1∶1 000，診斷為SLE。2015年9月患者再次出現(xiàn)全身紅斑伴脫屑性皮疹，以面部、背部、腹部為甚，伴小便難解、腹瀉、咳嗽、發(fā)熱，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行導(dǎo)尿術(shù)，無(wú)好轉(zhuǎn)后至上級(jí)醫(yī)院就診，病程中逐漸出現(xiàn)大小便失禁，雙下肢麻木，腳踩棉花感，全身乏力，雙下肢不能站立，耳鳴，完善相關(guān)檢查后診斷為SLE，神經(jīng)精神性狼瘡脊髓橫斷損傷，敗血癥，神經(jīng)源性膀胱，尿路感染；予甲潑尼龍聯(lián)合環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯抑制免疫及萬(wàn)古霉素抗感染等相關(guān)治療后，患者大小便可自行控制。出院后規(guī)律復(fù)診及用藥：甲潑尼龍，每天30 mg，嗎替麥考酚酯，每天0.5 g。2015年11月至2019年8月患者共于本科住院治療14次，其中因小便失禁、發(fā)熱入院8次，8次尿培養(yǎng)結(jié)果陽(yáng)性，均為革蘭氏陰性桿菌主要為大腸埃希菌、奇異變形菌、銅綠假單胞菌（其中2次合并屎腸球菌）；3次血培養(yǎng)結(jié)果陽(yáng)性，均為革蘭染色陰性桿菌主要為大腸埃希菌、銅綠假單胞菌（其中1次合并屎腸球菌，1次合并表皮葡萄球菌），根據(jù)藥敏實(shí)驗(yàn)結(jié)果，予甲潑尼龍抗炎治療原發(fā)病，萬(wàn)古霉素聯(lián)合亞胺培南/西司他丁抗感染，慶大霉素、阿米卡星膀胱沖洗，靜注人免疫球蛋白及對(duì)癥支持治療后患者好轉(zhuǎn)出院，但仍遺留持續(xù)性小便失禁，大便稍自控。出院后規(guī)律服用醋酸潑尼松片，每天12.5 mg。2019年9月10日因小便失禁加重、發(fā)熱伴左足疼痛收住本科。查體：體溫39.2℃，脈搏107次/min，呼吸21次/min，血壓128/85 mmHg。身高較同齡男性偏矮，向心性肥胖，滿月面容，神志清楚，精神欠佳，語(yǔ)言清晰，語(yǔ)音較低，步態(tài)蹣跚，查體合作。頭發(fā)稀疏，面部、頸部、軀干、可見多發(fā)、密集大小不一、形狀不規(guī)則色素沉著斑、色素減退斑。懸雍垂居中，咽反射減弱，斜方肌、胸鎖乳突肌萎縮，伸舌右偏，舌肌細(xì)微纖顫，無(wú)舌肌萎縮。肌力：雙上肢5級(jí)，左下肢4-級(jí)，右下肢4級(jí)。肌張力減低，雙下肢痛覺過(guò)敏。腹壁反射（上、中、下）：雙側(cè)亢進(jìn)，肱二頭肌反射、肱三頭肌反射、膝反射，跟腱反射：雙側(cè)亢進(jìn)。Babinski征、Chaddock征：雙側(cè)陽(yáng)性，Oppenheim征：左側(cè)陽(yáng)性，Gordon征：雙側(cè)陰性。頸部無(wú)抵抗感，Kernig征：陽(yáng)性，Brudzinski征：陰性。小便失禁，大便稍自控。四肢肌肉萎縮，手指末端變細(xì)，指甲松脆；雙下肢汗少、干燥脫屑，趾甲松脆。

入院后查：腹部超聲：雙腎實(shí)質(zhì)回聲增強(qiáng)，雙腎輸尿管擴(kuò)張并雙腎輕-中度積水聲像，膀胱壁增厚、毛糙；膀胱憩室聲像。胸部+全腹部男性CT螺旋平掃（16排）：①右肺尖肺大泡。②雙肺下葉炎癥。③雙側(cè)胸腔積液。④雙腎周多發(fā)滲出，考慮炎癥。⑤雙側(cè)輸尿管全程、雙側(cè)腎盂擴(kuò)張、積水。⑥膀胱充盈差，后份團(tuán)狀低密度影，結(jié)石可能。尿流動(dòng)力學(xué)檢查：膀胱體積小、殘余尿多、順應(yīng)性偏差，伴有逼尿肌反射亢進(jìn)。頭顱MRI：腦萎縮征象，腦室系統(tǒng)擴(kuò)張；雙側(cè)側(cè)腦室旁少許缺血損害灶；腦積水。腰椎MRI：正常。實(shí)驗(yàn)室檢查：IgG 24.50 g/L，IgA＜0.07 g/L，C3 0.37 g/L。ESR：102 mm/1 h。ANA（+）1∶320核顆粒型，抗dsDNA抗體（+）。AQP4（-）。急性感染3項(xiàng)：降鈣素原0.796 ng/ml，IL-6 2 628.00 pg/ml。血細(xì)胞分析：白細(xì)胞2.45×109/L，中性粒細(xì)胞1.50×109/L，血紅蛋白77 g/L，血小板244×109/L。24 h尿蛋白：0.42 g。尿培養(yǎng)：菌落計(jì)數(shù)＞100 000 cfu/ml，細(xì)菌1：奇異變形菌，細(xì)菌2：弗氏檸檬酸桿菌。血培養(yǎng)：陰性。SLEDAI：14分，病情中度活動(dòng)。

診斷：①膿毒血癥；②感染性休克；③系統(tǒng)性紅斑狼瘡；④橫貫性脊髓炎可能；⑤狼瘡性腎炎；⑥神經(jīng)源性膀胱；⑦狼瘡性膀胱炎；⑧細(xì)菌性尿路感染。予醋酸潑尼松（每天12.5 mg）抗炎，J那屈肝素鈣（每天4 100 IU）抗凝，阿米卡星（0.2 g/12 h）抗感染以及其他對(duì)癥支持治療后，體溫恢復(fù)正常。行超聲引導(dǎo)下膀胱造瘺術(shù)術(shù)后患者再次出現(xiàn)高熱40.3℃，同時(shí)血壓70/53 mmHg，換用萬(wàn)古霉素（0.5 g/12 h）聯(lián)合亞胺培南（每次1 g，每天2次）抗感染，去甲腎上腺素升壓，免疫球蛋白增強(qiáng)免疫治療后好轉(zhuǎn)出院，門診隨訪擬行回腸膀胱擴(kuò)大手術(shù)。

2 討論

SLE是一種常見的累及多組織器官系統(tǒng)的自身免疫性疾病。免疫系統(tǒng)紊亂，T細(xì)胞和B細(xì)胞功能障礙以及使用皮質(zhì)類固醇和免疫抑制劑會(huì)導(dǎo)致SLE患者免疫力低下并易于感染，泌尿道是常見的感染部位之一[1-4]。

有研究表明[5]，SLE患者接受激素及免疫抑制劑治療的時(shí)間越長(zhǎng)，細(xì)菌性尿路感染（urinary tract infection，UTI）的發(fā)生率越高，并且對(duì)于潑尼松≥15 mg/d及環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）累積用量≥4 g的患者，UTI的發(fā)生率顯著升高。提示SLE患者UTI的發(fā)生與激素及免疫抑制劑呈明顯的劑量依賴關(guān)系[5-6]。

由于尿潴留、排尿不良、脊髓或神經(jīng)損傷而導(dǎo)致的神經(jīng)源性膀胱功能障礙通常會(huì)導(dǎo)致發(fā)生UTI的風(fēng)險(xiǎn)增加[7-8]。本研究患者小便持續(xù)性失禁3年，無(wú)外傷、手術(shù)、糖尿病、脊髓灰質(zhì)炎病史，尿流動(dòng)力學(xué)檢查：膀胱體積小、殘余尿多、順應(yīng)性偏差，伴有逼尿肌反射亢進(jìn)?？稍\斷為神經(jīng)源性膀胱功能障礙。神經(jīng)源性膀胱患者的膀胱憩室大量形成，在膀胱鏡下可見到殘余尿量不能排盡，并可殘存大量的殘?jiān)螂變?nèi)的殘余尿量及殘?jiān)敲谀蛳档母腥驹粗籟9]。

在國(guó)外的報(bào)道中，UTI以革蘭染色陰性桿菌多見，大腸埃希菌是最常見的細(xì)菌，其他常見的為銅綠假單胞菌、奇異變形桿菌和克雷伯氏菌屬[6，10-14]。在革蘭染色陽(yáng)性菌中常見的為金黃色葡萄球菌、腸球菌、腐生葡萄球菌。腸球菌、腐生葡萄球菌在女性中常見[10，14]，金黃色葡萄球菌則在男性中常見[10]。在巴勒斯坦地區(qū)，大腸埃希菌對(duì)阿莫西林/克拉維酸、環(huán)丙沙星、頭孢噻肟和頭孢曲松敏感[10]；在韓國(guó)地區(qū)，氟喹諾酮類、β內(nèi)酰胺/β內(nèi)酰胺酶抑制劑、廣譜頭孢菌素、氨基糖苷類和碳青霉烯類可用于治療復(fù)雜性尿路感染，磷霉素、甲氧芐啶-磺胺甲惡唑（TMP-SMZ）、頭孢吡肟、頭孢他啶-阿維巴坦、頭孢噻嗪-三唑巴坦、阿莫西林-克拉維酸、哌拉西林-他唑巴坦、阿米卡星可替代碳青霉烯類用于治療由產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶細(xì)菌引起的尿路感染[11]；在土耳其地區(qū)，最常用于治療泌尿系感染的抗生素為阿莫西林、TMP-SMZ、氨基糖苷類、頭孢菌素類和喹諾酮類[12]；由于氟喹諾酮類抗生素在瑞典的耐藥率高，瑞典將呋喃妥因作為治療女性單純性膀胱炎首選治療方案[13]；在歐洲地區(qū)，推薦將TMP/SMX作為治療尿路感染的主要抗生素[11]；在單純性膀胱炎的治療中，美國(guó)傳染病學(xué)會(huì)建議：對(duì)TMP/SMZ耐藥性不足10%～20%的地區(qū)，單獨(dú)服用3 d的TMP/SMZ或TMP是標(biāo)準(zhǔn)治療方案；在耐藥性超過(guò)10%～20%的地區(qū)，建議口服氟喹諾酮3 d，關(guān)于替代療法如服用呋喃妥因7 d或磷霉素單劑治療則需要更多研究證明[14]。

我國(guó)UTI以革蘭染色陰性桿菌感染最多見，其中以大腸埃希菌為主，其次是肺炎克雷伯桿菌、奇異變形桿菌、銅綠假單胞菌；在革蘭染色陽(yáng)性菌中常見的為金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、糞腸球菌[15-16]。在復(fù)雜性尿路感染中革蘭染色陽(yáng)性菌的檢出率高于單純性尿路感染；此外，表皮葡萄球菌在女性中更常見，糞腸球菌則在男性中更常見[15-16]。呋喃妥因、TMP-SMZ、磷霉素、氟喹諾酮類和β內(nèi)酰胺類藥物通常被推薦為治療尿路感染的抗菌藥；然而，磷霉素和呋喃妥因在我國(guó)并不經(jīng)常使用，且大腸桿菌對(duì)TMP-SMZ的耐藥率較高，因此，在我國(guó)常用于治療泌尿系感染的抗生素是β內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類和喹諾酮類，其中阿米卡星和哌拉西林-他唑巴坦抗感染療效較好，但碳青霉烯類仍然是治療UTI最有效的抗菌藥；碳青霉烯類適用于治療嚴(yán)重感染、產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌引起的尿路感染[15-16]。

在細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)結(jié)果未報(bào)告之前，可以進(jìn)行1～2周經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療[7-8]：可用β內(nèi)酰胺類、碳青霉烯類和氟喹諾酮類、氨基糖苷類藥物治療，革蘭氏陰性菌合并革蘭氏陽(yáng)性菌引起的尿路感染推薦用氟喹諾酮類藥物[17]。患者病程中多次尿培養(yǎng)檢出革蘭染色陰性桿菌、革蘭染色陽(yáng)性球菌，既往對(duì)青霉素、磺胺、磷霉素、林可霉素、頭孢菌素、環(huán)孢素A、美羅培南過(guò)敏，遂予以阿米卡星抗感染治療，行超聲引導(dǎo)下膀胱造瘺術(shù)術(shù)后患者再次出現(xiàn)高熱，遂換用萬(wàn)古霉素聯(lián)合亞胺培南抗感染治療。

尿動(dòng)力學(xué)結(jié)果提示，膀胱功能障礙可能是SLE患者復(fù)發(fā)性尿路感染的機(jī)制之一[18]，神經(jīng)源性膀胱功能障礙而導(dǎo)致小便失禁的患者應(yīng)進(jìn)行尿動(dòng)力學(xué)檢查以評(píng)估病情，并需進(jìn)行尿動(dòng)力學(xué)隨訪[7-8]。

膀胱沖洗是治療尿路感染的一種常用技術(shù)，改良膀胱沖洗技術(shù)是在間歇導(dǎo)尿技術(shù)的基礎(chǔ)上進(jìn)行膀胱沖洗，能夠有效地減少膀胱憩室內(nèi)的殘?jiān)皻堄嗄蛄?，有效地清除?xì)菌，緩解尿路感染的癥狀，對(duì)于脊髓損傷致神經(jīng)源性膀胱患者是安全、有效的治療方法[7-8]。

其他減少膀胱殘余尿量的治療可同時(shí)改善膀胱過(guò)度活動(dòng)，如M受體阻斷劑[7]；改善儲(chǔ)尿功能障礙，其中腸道膀胱擴(kuò)大術(shù)作為膀胱擴(kuò)大的金標(biāo)準(zhǔn)，其遠(yuǎn)期療效已明確[19]；脛神經(jīng)電刺激術(shù)治療較盆底電刺激能改善患者的膀胱功能。

LN是系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者UTI的危險(xiǎn)因素[20]。CTX能減少尿蛋白，改善腎臟病變，在用貝利木單抗治療SLE中觀察到自身抗體和B細(xì)胞減少，補(bǔ)體C3和C4增加。與成功減少類固醇用量，降低蛋白尿和生物標(biāo)志物反應(yīng)有關(guān)，且耐受性良好[21]。

狼瘡性膀胱炎會(huì)引起膀胱容量減少，并可導(dǎo)致輸尿管及腎積水[22]?；颊逽LE病史15年，腹部超聲：雙腎輸尿管擴(kuò)張并雙腎輕-中度積水聲像，膀胱壁增厚、毛糙；膀胱憩室聲像，可診斷為狼瘡性膀胱炎。狼瘡性膀胱炎對(duì)大劑量甲潑尼龍治療反應(yīng)良好，狼瘡性膀胱炎的延誤診斷和治療可能導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的梗阻性泌尿系統(tǒng)疾病或腎功能衰竭，需要加強(qiáng)治療和隨訪[22]。

感染會(huì)加劇SLE的活動(dòng)，感染已成為SLE患者死亡的主要原因之一。在尿路感染得不到及時(shí)控制情況下，細(xì)菌會(huì)由尿路黏膜侵入血流，發(fā)生菌血癥，嚴(yán)重者導(dǎo)致膿毒血癥或膿毒性休克，病死率高，因此，在尿路感染早期能準(zhǔn)確判斷是否會(huì)發(fā)展為尿膿毒血癥對(duì)疾病的發(fā)展、轉(zhuǎn)歸具有重要意義，不僅要關(guān)注血、尿細(xì)菌培養(yǎng)的結(jié)果及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查，還要重視患者有無(wú)發(fā)熱、頭痛等感染癥狀[23]。

SLE患者中，14%～90%的患者會(huì)出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累[24]，而其中橫貫性脊髓炎（transverse myelitis，TM）發(fā)生率僅占SLE患者的1%～2%[24-25]。其定義為常在SLE患者狼瘡活動(dòng)時(shí)排除了感染、外傷、腫瘤等其他因素而并發(fā)的急性或亞急性截癱和感覺平面缺失，直腸和膀胱括約肌障礙，膝、腱或跖反射異常的一組神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[27]。神經(jīng)源性膀胱功能障礙的常見特殊原因?yàn)榧顾钃p傷、馬尾神經(jīng)綜合征、多發(fā)性硬化癥或TM[8]。

根據(jù)1997年ACR的診斷標(biāo)準(zhǔn)[26]，患者可確診SLE?；颊吣行?，22歲，小便持續(xù)性失禁3年，腹壁反射亢進(jìn)，深反射亢進(jìn)，病理反射陽(yáng)性，雙下肢痛覺過(guò)敏、肌力減低，肌張力減低。腰椎MRI平掃未見明顯異常，沒有定位癥狀，可能由腦血管炎或彌漫性小血管梗塞所致。患者當(dāng)時(shí)雙下肢不能站立、腳踩棉花感、小便失禁，可能是脊髓炎或脫髓鞘病變，排除了其他原因引起的精神神經(jīng)損害，可診斷SLE并TM可能。SLE合并TM的治療包括激素以及改善疾病進(jìn)展的藥物：首選CTX，其他藥物包括霉酚酸酯，硫唑嘌呤，血漿置換，利妥昔單抗，丙種球蛋白[25，27]。長(zhǎng)期激素及免疫抑制劑的治療也會(huì)誘導(dǎo)UTI的發(fā)生[5-6]。遂考慮該患者神經(jīng)源性膀胱功能障礙繼發(fā)反復(fù)UTI由SLE合并TM引起，但由于經(jīng)濟(jì)原因未查其他部位脊髓MRI，未能明確診斷[24]，遂給予經(jīng)驗(yàn)性治療。

綜上所述，SLE合并神經(jīng)源性膀胱功能障礙的患者若繼發(fā)反復(fù)細(xì)菌性尿路感染，且神經(jīng)系統(tǒng)查體陽(yáng)性，需警惕SLE合并橫貫性脊髓炎可能，需完善脊髓MRI檢查以明確診斷，從而進(jìn)一步指導(dǎo)治療。在使用激素及免疫抑制劑治療原發(fā)疾病、降低疾病的活動(dòng)度、減輕系統(tǒng)性紅斑狼瘡引起的組織器官損害的同時(shí)需預(yù)防和治療以革蘭染色陰性桿菌為主的反復(fù)細(xì)菌性尿路感染。