高壓氧治療對彌漫性軸索損傷療效和預后的M eta 分析

廖 帥，劉 陽，曾令勇，張 海，徐劍峰

（綿陽市第三人民醫院神經外科，四川 綿陽 621000）

當外部暴力，尤其是扭轉加速性外力擊打頭部時，由于慣性及壓力分配不均造成顱內腦組織相對移位，繼而引起微血管、神經軸索等結構扭曲斷裂；這種“腦剪應力”造成的損傷稱作彌漫性軸索損傷（diffuse axonal injury，DAI）。隨著交通日益發達、基建項目日漸增多，DAI 的發病率逐年上升[1，2]。DAI常導致較為嚴重的意識障礙，其確切病因未明，可能與腦出血、腦缺血缺氧、神經軸索變性回縮、鈣離子內流等有關[3，4]，行CT 或MRI 可發現大腦灰白質交界，腦中軸部分如胼胝體、內囊、白質等的小灶狀高密度或高信號影，鏡下可發現神經軸突斷裂[5，6]。DAI 患者病情重，病死病殘率高，并發癥多，治療難度大且缺乏治療手段，造成嚴重的社會經濟負擔，亟需探求更有針對性的治療方法[7]。高壓氧（hyperbaric oxygenation，HBO）治療是在高壓氧倉內，給予高于大氣壓力的純氧，并通過血液到達腦組織，改善腦組織缺血缺氧，修復腦組織功能的一種治療手段[8]。雖然HBO 治療DAI 的作用機制尚未被完全闡明，但因其優越的臨床治療效果，越來越多地被用于DAI患者的治療中[9，10]。本研究現對HBO 治療DAI 的有效性及預后進行Meta 分析，旨在為DAI 的診療策略選擇提供更多參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 納入標準：①研究種類：隨機對照試驗（RCT），HBO組除HBO 治療外，其余常規治療措施與對照組一致，且結果完整明確，可根據描述進行結果分類；②研究對象：DAI 患者，病例資料完善，明確外傷史如車禍、墜落傷等，臨床表現及影像學檢查支持DAI 診斷；③干預措施：HBO 治療和非HBO 治療；④結局指標：格拉斯哥預后評分（Glasgow outcome scale，GOS）預后良好率（GOS 4、5分為預后良好，預后良好數/總數=預后良好率）、清醒率、意識恢復時間。排除標準：①難以獲取初始資料；②動物實驗、個體案例、系統評價及非RCT 試驗；③組間基線相差太大、結局指標不一致。

1.2 檢索策略 以Diffuse Axonal Injury、Hyperbaric Oxygenation 為主題詞，以Diffuse Axonal Injuries、DAI（Diffuse Axonal Injury）、Hyperbaric Oxygenations、Hyperbaric Oxygen Therapy 等為自由詞全面檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library 數據庫。以彌漫性軸索損傷、彌漫性軸突損傷、彌散性軸索損傷、高壓氧為主題詞全面檢索WanFang Data、VIP、CNKI 和CBM 數據庫，時間自建庫開始至2021年5 月。

1.3 文獻篩選與質量評價 2 位研究者在互不知情的條件下進行，產生不一致見解時由第3 位研究者判斷，采取Cochrane 偏倚風險評價工具評價文獻質量。從隨機方法、盲法、分配隱藏、結果數據完整性、選擇性報告、其他偏倚來源6個方面進行質量評價。

1.4 統計學分析 采用RevMan5.3 軟件進行，計量資料使用相對危險度（relative risk，RR）與均數差（mean difference，MD）表示，計算95%CI。無異質性（P≥0.1，I2＜50%）選用固定效應模型；有異質性（P＜0.1，I2≥50%）則審查文獻質量，探究異質性可能起源，必要時實行敏感分析及亞組研究的基礎上，選用隨機效應模型，P＜0.05 為差異有統計學意義。采用Stata 15.0 進行敏感性分析，以評價本次Meta 分析穩定性。

2 結果

2.1 文獻檢索及篩選 初步檢索共獲得文獻93 篇，經逐層篩選，最終納入12個RCT，見圖1。

圖1 文獻篩選納入流程圖

2.2 納入文獻的一般特征 納入文獻符合納入標準且均為RCT。總共728例DAI 患者，HBO組378例，對照組350例，兩組治療區別僅為是否實施HBO 治療，見表1。

表1 納入文獻的一般特征

表1 （續）

2.3 質量評估 采用Cochrane 偏倚風險評價工具，整體納入文獻質量中等，見圖2、圖3。

圖2 Cochrane 文獻質量評估示意圖

圖3 Cochrane 文獻質量評估指標比例圖

2.4 Meta 分析結果

2.4.1 清醒率 5 篇文獻[11，14，16，18，19]報道了患者清醒率，研究間無異質性（I2=0，P=0.99＞0.1），固定效應模型分析結果提示，HBO組患者清醒率高于對照組（RR=1.37，95%CI=1.22～1.54，Z=5.19，P＜0.00001），見圖4。

圖4 兩組清醒率比較的森林圖

2.4.2 意識恢復時間 6 篇文獻[11，12，14，16，18，19]報道了患者意識恢復時間，研究間有異質性（I2=83%，P＜0.1）采用隨機效應模型，敏感性分析未發現異質性來源，且重新合并分析后不影響本次研究的結果，說明隨機效應運算結果穩定可靠。結果提示HBO組患者意識恢復時間短于對照組（MD=-8.21，95%CI=-10.48～-5.95，Z=7.11，P＜0.00001），見圖5。

圖5 兩組意識恢復時間比較的森林圖

2.4.3 GOS 預后 10 篇文獻[11-14，16，17，19-22]報道了6個月后GOS 預后情況，研究間無異質性（I2=16%，P=0.30），固定效應模型分析結果提示，HBO組患者6個月后預后良好率高于對照組（RR=1.71，95%CI=1.45～2.02，Z=6.41，P＜0.00001），見圖6；2 篇文獻[13，15]報道了3個月后GOS 預后情況，結果有異質性（I2=52%，P=0.15），敏感性分析未發現異質性來源，隨機效應模型分析結果提示，HBO組患者3個月后預后良好率較與對照組比較，差異無統計學意義（RR=1.60，95%CI=0.82～3.10，Z=1.39，P=0.17），見圖7。

圖6 兩組6個月后GOS 預后比較的森林圖

圖7 兩組3個月后GOS 預后比較的森林圖

2.5 發表偏倚及敏感性分析 漏斗圖顯示各研究點基本對稱，受發表偏倚影響較小；運用Stata 15.0 對各項研究進行敏感性分析，分別進行重新合并分析，Meta 分析結果無明顯變化，說明本次研究具有良好穩定性，以6個月后GOS 為例，見圖8、圖9。

圖8 6個月后GOS 預后漏斗圖

圖9 6個月后GOS 預后敏感性分析

3 討論

DAI 的發病機制可概括為由各種外部加減速暴力形成的“剪應力”，使腦組織結構發生相對位移，微血管、神經軸索等被過度牽拉扭轉甚至發生斷裂，繼發出血、缺血缺氧、微循環受阻、炎性損傷等，進一步造成軸突失去營養支持發生變性，最終導致神經細胞壞死。DAI 是造成顱腦損傷患者神經功能障礙、殘疾和死亡的重要原因，目前DAI 的診斷主要依靠病史、臨床表現、影像學檢查及神經電生理等手段[23]。治療仍以控制高顱壓、腦保護、防治并發癥等傳統常規治療為主，DAI 治療困難且治療方法缺乏突破性進展。

HBO 治療通過讓患者吸入高于大氣壓的純氧，可增強腦血氧循環供應及氧彌散效能，減輕血管滲透性，穩定血管內皮細胞，抑制腦損傷后腦水腫和腦血管痙攣[24]。腦組織血氧含量提高后，灌注及微循環得到改善，側枝循環生成，血液粘稠度降低，自由基生成減少，最終減少繼發性神經細胞死亡[25，26]。HBO可促進腦缺氧后神經干細胞增殖、分化和遷移，改善神經元活性，減輕退行性病變，增加神經細胞再生可塑性和修復能力，促進神經功能恢復[27-29]。研究顯示，HBO 通過加強椎基底系統及腦干血氧供應，喚醒上行網狀結構，減輕意識障礙和認知功能障礙[30]，與常規藥物治療相比，可顯著提高格拉斯哥昏迷評分（GCS）及日常生活活動評分（ADL）[9]。另有研究顯示[31]，HBO 通過抑制顱腦損傷后大量釋放的內源性毒物如IL-1β、TNF-α、MMP-9、AQP-4/9 等，減輕炎癥反應及腦水腫，保護血管內膜，減少血腦屏障開放和破壞。DAI 后神經細胞缺血缺氧導致氧自由基損傷，HBO 可通過提高患者腦氧含量，增強超氧化物岐化酶（SOD）生成，促進機體氧自由基清除，提高抗氧化應激能力，保護細胞膜性結構，維持細胞完整性[32]。此外，HBO 還可通過調節Bcl-2/bax 比值，抑制顱腦損傷后經典凋亡蛋白Caspase-3 的表達，減輕神經細胞凋亡[33，34]。因此，HBO 的治療機制與DAI 的發病機制及病理生理關系密切。由于HBO 對DAI 的針對性的治療機制和優越的臨床療效，越來越多的被用于DAI 的治療，但HBO 對DAI 的具體治療方案尚未完全成熟，確切治療機制仍未完全闡明，HBO治療不當甚至可能造成氣體栓塞、氧中毒、減壓病等并發癥，所以有必要對HBO 治療DAI 進行系統綜合評價，從而為臨床治療提供更多證據及參考。

本研究共納入RCT 文獻12 篇[11-22]，通過多種結局指標比較了HBO 治療與一般常規對癥治療（不包括HBO）對DAI 療效及預后的影響。本研究結果顯示，HBO 治療可以提高DAI 患者的清醒率，縮短DAI 患者的意識恢復時間，證明HBO 治療可能通過上述多種機制，減輕DAI 造成的意識障礙，增強神經營養，喚醒上行網狀系統，發揮促醒作用。此外，HBO 治療可以提高DAI 患者6個月后的GOS 預后良好率，證明HBO 可能通過上述多種機制減輕DAI造成的功能性神經損害，并促進其修復，改善神經元活性，減輕繼發性腦損傷，提高DAI 患者的生存質量。兩組3個月后GOS 預后良好率比較，差異無統計學意義，分析其原因可能是由于DAI 造成的神經功能損傷通常需要較長時間的恢復，考慮到神經細胞的不可再生性，HBO 對神經功能的修復也是一個長期的過程，所以HBO 治療的近期療效相對不明顯；也可能是GOS 預后良好率這一結局指標不夠細化，不能完全精確反映患者預后的變化；但由于該項結局指標納入的文獻及樣本量少，可能造成該結論的可靠度不高，對其應持謹慎態度。

本文存在一定不足：①納入研究樣本量較少，各研究在分組、實施、評測等階段闡述詳略不一，高質量研究較少；②HBO 治療DAI 國外研究甚少或不符合納入標準；③納入文獻均未報道HBO 并發癥，如氣栓塞、氧中毒、減壓病等；選擇性報告結果的情況未發現或難以發現，可能存在選擇性報告風險；對HBO 不良反應或并發癥的預防及控制需要進一步研究證實；④各研究間HBO 的治療方案、患者基線病情不可避免的存在差別，可能存在實施偏倚。

綜上所述，接受HBO 治療的DAI 患者療效及預后優于非HBO 治療，在一般常規治療及病情平穩的基礎上，DAI 患者可以盡快接受正確規范的HBO治療；但本研究由于上述因素限制，仍需標準相同、樣本足夠的高質量研究進一步驗證。