腸道菌群對惡性腫瘤進展及治療的影響

杜 歡，范覲嘉，范 密，牛婷婷，杜小波

（1.川北醫學院臨床醫學系，四川 南充 637000；2.電子科技大學附屬綿陽醫院腫瘤科，四川 綿陽 621000）

人體腸道菌群（intestinal flora）有超1000 種微生物，總數超過100 萬億，包括細菌、病毒和真菌等，其中細菌占絕大部分，這些微生物構成了復雜的微生物生態系統[1]。腸道菌群不僅參與了如維生素、氨基酸的合成，營養物質的代謝及礦物元素的吸收等人體多種生理活動[2]，而且腸道共生菌可促進腸黏膜相關淋巴組織發育成熟、產生免疫應答，從而增強腸黏膜屏障功能，維持胃腸道功能的穩定，抵御外來細菌侵襲[3]。腸道菌群還可通過各種信號通路或代謝產物影響胃腸道或大腦功能[4]。因此，腸道菌群的平衡對人體的健康十分重要。但腸道菌群的組成與宿主的飲食、生活習慣及基因相關，個體間差異大，不同機體維持腸道穩態及致癌的機制也不同。有研究顯示[5]，腸道菌群失調可通過激活腫瘤細胞因子、改變腸道微環境、影響基因組穩定等途徑促進腫瘤的發生與進展。2020年全世界新增癌癥病例1930萬例，近1000 萬例癌癥患者死亡。癌癥已成為威脅人類健康的重要原因[6]。近年來，惡性腫瘤發病率及死亡率逐年增高，但目前對于大部分腫瘤，仍無十分有效的治療措施。因此，全面了解腫瘤與腸道菌群的相互影響，有助于后續對腫瘤治療的研究，現將腸道菌群對結直腸腫瘤、胃癌、女性生殖道及乳腺惡性腫瘤、肝癌、化療藥物及放療效果的影響綜述如下。

1 腸道菌群對結直腸腫瘤的影響

結直腸癌是最常見的消化道腫瘤之一，近年來發病率逐年上升[7]。該病病因復雜，目前已知相關因素有吸煙、高脂飲食、遺傳、免疫和內分泌等[8]，但具體的病因和發病機制仍不完全明確。腸道菌群作為腫瘤微環境的一部分，參與了大部分消化道惡性腫瘤的發生。結直腸癌患者基因組學研究顯示[9]，其標本的微生物豐度明顯較正常人升高。雙歧桿菌、乳酸桿菌和產丁酸鹽的菌種，有保護腸黏膜、抗炎及抑癌的作用，但富集的擬桿菌屬、雙歧桿菌和大腸埃希菌等微生物卻會增加CRC 發生的風險[10]。

腸道菌群對腫瘤的影響主要經以下幾種方式產生：①腸道菌群失調通過免疫應答參與腫瘤的形成，如腫瘤內的炎癥環境通過激活STAT3HE 和NF-κB信號傳導，上調細胞周期驅動基因，促進癌癥發展；還可通過引起慢性炎癥，進而產生氧化應激，使上皮細胞DNA 損傷，逐漸累積導致腸上皮細胞癌變[11]；②腸道菌群通過基因毒性反應影響結直腸癌的發生發展[12]。如Sears CL 等[13]認為脆弱擬桿菌等可致腸道菌群重構，導致基因毒性反應和炎癥反應，促進腸上皮細胞增生或異型增生，最終導致腫瘤發生；而Tjalsma H 等[14]認為腸道致病菌是通過產生基因毒素，誘發炎癥，改變腸道微環境，導致腫瘤相關菌群豐度增加，進而促進腫瘤發生；此外，生活習慣、年齡、代謝和抗生素的使用等機體環境改變，都會造成腸道內菌群改變、菌群異位，導致細胞癌變；③腸道菌群通過其代謝產物影響結直腸癌的進程。腸道菌群代謝所產生的氨類、胺類及硫化氫等化合物，可通過組織細胞慢性炎癥和DNA 損傷參與結直腸癌的發生發展[15]；而枯草芽孢桿菌、酪酸梭狀芽孢桿等益生菌，以及丙酸酯、丁酸酯等代謝物在抑制炎癥和細胞癌變過程中起到重要作用，說明腸道菌群及其代謝產物同時具有抗炎和抗癌雙重作用[16]。

目前，結直腸癌主要的檢測方法是結腸鏡、腫瘤標志物、大便隱血實驗等；但近年來也有學者提出將腸道微生物作為結直腸癌的篩查方法[17]。Xie YH 等[18]發現大便中的共生梭菌可作為結直腸癌檢測的有效方法之一，且某些病毒也能通過影響腸道的穩態來促進腫瘤的發生；但因檢測技術、地域人群差異等因素影響，通過微生物來檢測結直腸腫瘤仍未成熟，有待進一步研究。

2 腸道菌群對胃癌的影響

腸道菌群失調與胃癌的關系密切。流行病學調查顯示[19]，全球每年新診斷的胃癌病例中有79%與幽門螺桿菌感染相關。從非萎縮性胃炎、腸化生，到胃癌，患者腸道中的微生物多樣性顯著減少，菌屬豐富度明顯降低[20]。同時鏈球菌、奈瑟菌、嗜血桿菌、卟啉單胞菌和普氏菌的數量顯著減少；但肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌以及腸球菌、乳桿菌等卻大量增加[21]。

腸道菌群可產生特定毒素及相關毒力因子，通過誘導胃腸黏膜細胞DNA 損傷、增強炎癥反應、抑制宿主抗腫瘤免疫等促進胃癌發生發展[22，23]。腸道菌群也可通過產生膽汁酸、多胺、短鏈脂肪酸等代謝產物，從多方面促進胃癌發生發展。膽汁反流是胃癌發生的重要危險因素，膽汁酸的細胞毒性作用是損傷胃腸黏膜及誘發腫瘤的主要原因。此外，次級膽汁酸還可作為強信號分子參與調控胃癌的進程[24，25]。腸道菌群參與形成的胃腸免疫屏障是調節宿主免疫的關鍵因素，后者在機體抗腫瘤過程中具有重要作用[26]。

3 腸道菌群對女性生殖道惡性腫瘤及乳腺癌的影響

近年來，隨著人口老齡化和生活方式的改變，婦科惡性腫瘤的發病率逐漸上升，并趨于年輕化，嚴重威脅女性健康[27]。研究發現[28]，婦科腫瘤患者經手術、放療和化療后，體內的腸道菌群會發生改變。宮頸癌患者的群落結構群體間變異的beta 多樣性分析顯示，癌癥患者的腸道微生物群和健康人群間有明顯差異，宮頸癌患者腸道中變形菌門的比例明顯增高。變形菌門、志賀菌及羅斯菌可能成為宮頸癌潛在的生物標志物[29]；而Sims TT 等[30]研究發現，普氏菌、卟啉單胞菌屬和小桿菌屬在宮頸癌患者腸道中富集，而擬桿菌屬、Alistipes 等在健康者的腸道中富集。

子宮內膜癌發病率居世界女性惡性腫瘤的第6位，且相關的誘因較多。目前已明確相關的因素有肥胖、雌激素水平、高血壓、胰島素抵抗、月經情況等[31]；而腸道菌群失調會導致肥胖[32]，肥胖患者的擬桿菌門豐度較低，放線菌門豐度較高，且肥胖患者的腸道菌群多樣性普遍減少，這提示腸道菌群與子宮內膜癌可能也有某種聯系。

卵巢癌患者在所有婦科腫瘤患者中生存率最低，嚴重威脅女性健康。卵巢癌在發病初期即有顯著的腸道癥狀，如腹痛、腹脹、便秘、消化不良等，并且卵巢癌患者治療過程中的胃腸道癥狀也十分突出，說明卵巢癌患者可能發生了明顯的腸道菌群改變[33]。Zhou B 等[34]研究發現，卵巢癌患者病理組織中的菌群多樣性減少、豐度降低，而變形菌門和厚壁菌門的比例增加，表明腸道菌群可能確實在卵巢癌的發生發展中起重要作用。

研究發現，腸道菌群多樣性較高的個體患乳腺癌風險較低[35]，而長期應用抗生素使HER-2/neu 轉基因小鼠的乳腺癌發生率上升3 倍，其原因可能是腸道菌群的多樣性影響體內雌激素的水平，進而促進了腫瘤的發生發展[36]。由此可見，腸道菌群可能在乳腺癌的的發生發展中發揮重要作用。

4 腸道菌群對肝癌的影響

腸道菌群在肝細胞癌的進展中起著至關重要的作用。肝臟是受到腸道菌群影響的第1個下游器官。因此，腸道菌群及其代謝產物，會對肝臟產生重要影響[37]。研究表明，低劑量抗生素或腸粘膜損傷引起的腸道菌群失調可進一步加速肝癌的進程[38]，這主要通過IL-6 的過度表達，NF-κB 的活化、STAT3 的磷酸化等途徑實現[39]。Dapito DH 等[40]認為腸道菌群失調加速肝癌的機制由慢性炎癥引發鞭毛蛋白、肽聚糖和LPS，并激活TLR4 信號通路，使癌細胞免于凋亡；而通過服用益生菌改變腸道菌群可以改善上述情況[41，42]。黃曲霉毒素是由真菌產生的代謝產物，可產生強烈的肝致癌作用。而近來一些研究發現，口服鼠李糖乳桿菌和弗氏丙酸桿菌可以減少，甚至避免黃曲霉毒素的吸收，可能成為肝癌治療的新方向[43]。

5 腸道菌群對化療藥物療效的影響

化療是目前多種腫瘤的一線標準治療，但患者在治療的過程中經常會出現不同程度的耐藥性，而目前耐藥的原因尚未完全明確。有研究表明，腸道菌群在化療期間會發生變化，可能會影響卵巢癌化療的有效性[44]。腸道菌群對結直腸癌化療的影響主要表現為提高或降低化療療效，介導耐藥或毒性反應[45]。腸道菌群的代謝和媒介作用是影響化療療效及相關不良反應的重要因素。環磷酰胺等烷化劑可導致小腸上皮屏障破壞，乳酸菌和腸球菌豐度降低，刺激免疫反應，致輔助性T 細胞和記憶性T 細胞顯著增加，有助于刺激T 細胞發生抗癌免疫應答，抑制腫瘤生長。環磷酰胺還可誘導腸道革蘭陽性菌的易位，通過提供以pTh17 為主的免疫環境，增強抗腫瘤免疫反應，提高環磷酰胺的療效[46]。

Wang Y 等[47]認為口服含嗜酸桿菌和雙歧桿菌的益生菌，可預防由順鉑引起的腸道毒性，這可能是因為腸道菌群阻斷組織中活性氧自由基（ROS）的生成，從而減輕順鉑毒性。在無菌小鼠模型中，順鉑的抗腫瘤療效顯著降低，但用嗜酸乳桿菌聯合順鉑進行治療時，其抗腫瘤療效及小鼠存活率均明顯提高；進一步的研究表明，嗜酸乳桿菌可上調IFN-r 和GZMB 的表達，進而增強順鉑的抗腫瘤作用。并且，腸道菌群多樣性的降低會抑制腫瘤微環境中活性氧的產生，從而降低奧沙利鉑等化療藥物的療效[48]。Frank M 等[49]發現甲氨蝶呤的腸道毒性一部分是由于免疫受體TRL4 的激活引起，而該受體的激活因子之一即微生物產物。

伊立替康是一種用于結直腸癌治療的靜脈注射化療藥物，可引起明顯的腸道毒性和腹瀉，通過臨床試驗發現使用益生菌后可降低由伊立替康引起的腹瀉發生率[50]。因此推測伊立替康引起的腹瀉可能與腸道菌群結構改變密切相關。Yu T 等[51]研究發現，結直腸癌化療后復發的患者腫瘤組織中具核梭桿菌（Fn）富集，并與腫瘤臨床病理學特征相關，提示Fn可能與結直腸癌化療耐藥有關。

6 腸道菌群對放療的影響

放療與腫瘤患者的腸道菌群變化密切相關，放射線在影響腸道內菌群分布的同時，菌群本身也對腸道組織的放射敏感性有一定的調節作用。放療可直接損傷腫瘤細胞DNA，并且也能通過產生的ROS間接破壞腫瘤DNA。放療會使腫瘤患者的腸道菌群發生改變，腸道中厚壁菌門和擬桿菌門的多樣性減少，變形菌門增加，誘導胃腸黏膜分泌白介素-1β，進而造成結腸損傷[52]。放療還能通過誘導腸道隱窩細胞凋亡，破壞腸道屏障，改變腸道微生物組成[53]，引起口腔黏膜炎和腸道疾病。80%的宮頸癌患者在放療期間出現腸道癥狀，包括腹痛、腹瀉、腹脹等，約50%的宮頸癌患者會出現慢性放射性腸炎[54]。

近期研究表明[55]，益生菌制劑可能有助于預防輻射誘發的腸道疾病，如嗜酸乳桿菌、雙歧桿菌、干酪乳桿菌等益生菌，可減少嚴重放射性腸炎的發生率。Sharma P 等[56]也發現，在頭頸腫瘤患者放療過程中使用乳酸菌可降低放射性黏膜炎的發生率，提升患者的治療完成率。這些研究均提示在腫瘤放療期間調節菌群分布可以改善放療相關不良反應。

7 總結

腸道微生物已被證明對腫瘤的發生發展及治療過程具有重要作用。盡管在不同腫瘤中的確切影響仍有待進一步研究，但可以明確的是腸道微生物穩態是人體健康的重要組成部分。雖然腸道微生物對腫瘤的影響在近年來才開始收到研究者的關注，但這可能對未來探索腫瘤相關研究有重要意義，并且為腫瘤的預防及診療提供新的思路和方法。