惡性食管瘺治療現狀的研究

孟 雪，吳婷婷，肖 毓，譚榜憲

（川北醫學院附屬醫院腫瘤科，四川 南充 637000）

食管（esophagus）由胚胎前原腸發育而來，與周圍組織關系密切，分隔它們的唯一結構是周圍疏松的結締組織。食管瘺分為先天性及后天性，先天性食管瘺多認為是胚胎前原腸發育異常引起的消化道畸形，而后天性食管瘺可由外傷、結核、腫瘤等原因引起，少部分為醫源性。后天性食管瘺多為惡性，主要由惡性腫瘤浸潤所致，也可能因為手術、放療、化療、激光治療或支架置入而發生。部分早期的惡性食管瘺患者可無明顯癥狀，隨著病情進展，患者逐漸出現進食嗆咳、聲嘶、發熱、咳嗽及咳膿痰等表現，病程末期多表現為難以控制的感染、全身多器官衰竭。有報道顯示[1]，食管瘺患者的中位生存時間為11.00個月，術后中位生存時間僅為3.63個月，死亡率極高。對于不同位置、不同大小的食管瘺選擇最佳的治療方式對提高患者的生存時間、生活質量是非常重要的。本文就惡性食管瘺的發病機制、診斷標準、治療方法作一綜述，以期為臨床治療惡性食管瘺提供參考依據。

1 發病機制

食管為前后扁平的肌性管狀器官，上端于第6頸椎下緣平面與咽相接，下段約平第11 胸椎左側與賁門相接，全長約25 cm。氣管位居食管前方，起于環狀軟骨下緣，經頸部正中下行入胸腔，全長約10 cm。食管、氣管與鄰近的大血管、淋巴結、胸導管、迷走神經等共同位于縱隔內。當食管、氣管或縱隔內發生惡性腫瘤時，其無限增殖、局部浸潤和廣泛播散的特性均是惡性食管瘺發病的基礎。癌癥往往開始于食管、氣管內面的粘膜，不斷生長浸潤至肌層、外膜、鄰近組織，并可發生淋巴結轉移[2]。一方面，在惡性腫瘤的自然發展過程中，可由于腫瘤的直接侵犯破壞正常食管管壁導致直接穿孔，或腫瘤組織惡性增殖、轉移淋巴結壓迫導致食管組織局部缺血及有毒代謝物累積，從而導致管壁壞死穿孔。另一方面，有研究表明[3,4]，惡性腫瘤相關的治療也可能促使食管瘺的發生，比如化學治療、放射治療、外科手術治療、抗血管生成療法等過程中，腫瘤的縮小與正常組織的修復不平衡。當食管瘺發生后，食物可經瘺口進入與其相通的縱隔、胸腔、氣管及支氣管、肺和血管等部位，從而誘發該部位的感染，這種持續感染極易發展成為縱隔膿腫、肺膿腫、全身膿毒血癥、感染性休克及全身多器官功能衰竭，最終導致死亡。

2 診斷標準

惡性食管瘺往往發生于食管癌、肺癌及其他下咽部惡性腫瘤、縱隔腫瘤患者中，其診斷依賴于臨床表現、影像學檢查及內鏡檢查。部分惡性食管瘺患者早期往往無特異性臨床表現，臨床上易被忽視而導致漏診或誤診。典型的臨床表現為吞咽或進食時出現陣發性嗆咳，由于食物、消化液等通過瘺道進入縱隔、胸腔、肺內等部位，病程中出現發熱、咳嗽、咳膿痰、胸痛、呼吸困難等一系列與吸入性肺炎、相同部位的反復感染及不明原因的胸腔積液相關的臨床表現。同時，患者由于進食困難、惡性腫瘤的過度消耗，容易發展成為營養不良、惡病質。一旦懷疑患者可能出現食管瘺，需經過輔助檢查確診。食管X 線造影可以連續、動態的監測到造影劑經瘺口穿過瘺管進入肺或縱隔等部位內，并清楚地顯示出瘺口位置、大小和形狀[5]，對診斷惡性食管瘺具有重要作用。但不是所有的造影劑都能用于診斷食管瘺，當懷疑可能發生食管瘺時，常采用碘佛醇或泛影葡胺，禁用硫酸鋇。無論何種造影劑，都有可能加重患者嗆咳癥狀，增加患者肺部感染的風險。口服硫酸鋇更會使鋇劑沉積于肺內而加劇肺部感染，進一步出現致死性墜積性肺炎[6]。多層螺旋CT（MSCT）也已用于食管瘺的診斷，具有操作簡單、創傷性小、無刺激性的優點，可從三維角度觀察食管、氣管和周圍組織的情況，也能清楚地顯示肺部感染部位、嚴重程度及判斷有無肺部轉移以及其他病變等，彌補了上消化道造影的不足[7]。內鏡檢查也廣泛應用于食管瘺的臨床診斷，可通過內窺鏡直接辨認瘺口、確定病變的深度以及是否對周圍組織器官造成侵襲等情況，其更大的優點是可通過內鏡輔助操作治療食管瘺。

3 治療方法

惡性食管瘺預后較差，大多數患者死于感染和營養不良，治療目的是緩解癥狀和維持生活質量。在大多數情況下，治療是個體化的，一方面是保證患者足夠的營養支持，另一方面是封堵瘺口。這兩個因素相輔相成，既要避免持續的感染加重機體損耗，也要避免患者因為長期不能進食導致機體免疫力降低，從而難以控制感染。

3.1 營養支持治療 由于惡性腫瘤本身的過度消耗、腫瘤浸潤食管壁導致食管彈性和擴張能力下降、腫瘤壓迫神經或氣管導致進食困難等原因，患者確診時大多已存在慢性營養不良，加之化療、放療等抗腫瘤治療帶來的胃腸道不良反應，惡性腫瘤患者營養狀況更差[8]。當患者發生惡性食管瘺時，因為其長期禁食、嚴重感染、發熱、應激等進一步導致代謝紊亂和內環境失衡，因此給予患者適當的營養支持，既可加速瘺口的愈合，也能避免嚴重并發癥，降低死亡風險[9]。營養支持治療分為腸內營養（EN）和腸外營養（PN）兩種方式。EN 是指通過口服或管飼等途徑為機體提供能量和營養物質，經胃腸道消化吸收后滿足機體代謝需要。目前惡性食管瘺患者腸內營養治療方式包括鼻胃管、鼻腸管、胃造瘺、腸造瘺等方式。有研究指出[10]，相比單獨使用鼻腸管或鼻胃管，鼻腸管及鼻胃管的聯合應用具有更大的優越性，聯合置管不僅能提高插管的成功率，也可有效減少置管中惡心嘔吐、置管后肺部感染及鼻黏膜出血等不良反應。PN 是指通過靜脈途徑提供完全營養素，可選擇周圍靜脈或中心靜脈。周圍靜脈是老年患者短期腸外營養的首選，但需注意預防淺靜脈炎；經皮穿刺中心靜脈置管適合危重癥患者，鎖骨下靜脈是首選；經外周置入中心靜脈導管因其穿刺風險低、感染并發癥少的特點成為PN 輸注的主要途徑。當患者腸道功能正常時，首先推薦行EN，相比于PN，EN 提供的營養物質更為豐富，符合人體正常的消化過程，且能保護腸黏膜功能，減少腸源性感染，同時增加內臟血流，減輕心臟負荷，減少并發癥的發生。此外，EN還能降低技術難度，減輕患者的經濟負擔[11]。

3.2 微創治療

3.2.1 內鏡下支架置入治療 食管支架在惡性食管瘺的治療中應用廣泛，根據材料不同主要分為硅膠支架、聚酯塑料支架、自膨式金屬支架（self-expandable metallic stents，SEMS）3 類[12]，此外藥物支架及可降解支架也是目前研究的熱點。SEMS 按結構不同有4種類型，分別是Z 型支架、wallstent 支架、防反流金屬支架和記憶金屬支架，國內目前主要應用鎳鈦記憶合金支架及Z 型不銹鋼支架。對于無法手術治療的惡性食管瘺而言，SEMS 明顯優于硬質塑料假體，并且覆膜SEMS 比未覆膜的SEMS 更受歡迎，這是因為其不僅能有效封堵瘺口，減少消化液對瘺口的腐蝕，更能降低腫瘤植入率，減少因為腫瘤、肉芽組織的生長堵塞支架，降低支架置入術后管腔狹窄的概率。支架置入引起的多種并發癥已有報道，主要表現為胸痛、出血、感染、穿孔、支架移位、再狹窄等[13]。它們與腫瘤的位置和直徑、腫瘤的血供、支架的直徑和長度、同期放化療的使用有關。盡管存在相當大的并發癥，SEMS 的放置仍能提供足夠的短期緩解時間。有研究報道[14]，食管上部狹窄是最初臨床失敗和支架通暢率降低的獨立預測因子，最初臨床失敗則是較短生存期的獨立預測因子。

3.2.2 內鏡下生物蛋白膠治療 醫用生物蛋白膠由主體和催化劑兩部分組成，主要成分為凝血酶原、纖維蛋白原和穩定劑，具有固化迅速、膠接強度大、局部刺激少和抗菌能力強的特點[15]。醫用生物蛋白膠封堵瘺口的機制與人體凝血過程相似，使用前預先將主體膠溶液和催化劑溶液均勻混合，當噴灑或滴注在創面上時，生物蛋白膠會立即凝結，堵塞瘺口，從而緩解癥狀。然而，此方法更適用于較小的瘺口（＜5 mm），并且對瘺口的清潔度要求較高，當瘺口過大或者合并局部感染時，生物蛋白膠治療效果欠佳，可能需要二次手術治療[16]。

3.2.3 內鏡下鈦夾治療 內鏡下鈦夾夾閉瘺口也是一種安全有效且花費低廉的治療方法[17]。傳統的鈦夾由鈦絲合金制成，主要通過機械力夾閉瘺口。此種方法可以在治療時通過內鏡看到瘺口大小，方便在必要時放置胃管引流或放置空腸營養管供腸內營養及促進胃腸道功能的恢復。不過當瘺口過大、粘膜質脆、瘺口周圍組織伴有糜爛或潰瘍時，不宜使用鈦夾治療。目前，一種改良的超范圍夾閉系統（overthe-scope clips，OTSCs）已在臨床上開始使用，與傳統鈦夾相比，OTSCs 具有更大的翼展、咬合力及對瘺口的封堵定位更為精準等優點。Fahndrich M 等[18]研究已報道了OTSCs 在治療胃腸道出血、穿孔、瘺管閉合等疾病的安全性和有效性。Mahesh KG 等[19]研究發現，由美國阿波諾斯醫療公司推出的一款名為Padlock Clip 的新型OTSCs 在使用時更為方便，其在使用時不需要占據內窺鏡工作通道，夾子釋放后可以從多角度擠壓、閉合瘺口。尤其是對于合并冠心病等需要長期抗血小板治療的患者而言，在使用Padlock Clip 不久后可恢復抗血小板治療，并且消化道出血的風險極低[20]。

3.2.4 內鏡下新型材料封堵治療 聚羥基乙酸（polyglycolic acid，PGA）薄膜是一種醫用生物可吸收高分子材料，具有優異的可生物降解性、良好的組織相容性，并且可促進成纖維細胞的增殖[21]。Matsuura N 等[22]報告1例使用PGA 薄膜成功封閉胸中段食管鱗癌伴難治性食管瘺的患者，該患者經保守治療和4 次內窺鏡夾閉治療均無效，隨后于內鏡直視下向瘺口內置入PGA 薄膜，用纖維蛋白膠填充縫隙，然后用鈦夾閉合瘺管，術后第5 天可見瘺口內充滿肉芽組織，并開始經口進食，患者術后1個月CT 檢查未發現瘺管和肺氣腫。Sharma M 等[23]也報道1例使用PGA 薄膜成功封閉食道切除術后難治性食道肺瘺的患者。氰基丙烯酸酯是一種醫用黏合劑，主要成分是長鏈酯單體，通過陰離子快速聚合發揮其強黏結作用。Fernandez-Urien I 等[24]報道1例經氣管注入氰基丙烯酸酯成功治療惡性食管氣管瘺的患者。Davydov M 等[25]也報道1例使用心臟病封堵器成功治療氣管食管瘺的患者，但該患者9 月后因腦轉移去世。目前國內外關于上述材料治療惡性食管瘺的研究較少，多為個案報道，但也為惡性食管瘺的治療提供了更多的選擇。

3.3 手術治療 對于瘺口較大的惡性食管瘺，經評估后患者能耐受手術且有可能進行根治性切除時，建議患者早期行手術治療。此種外科治療的目標是徹底切除原發灶和鄰近的累及組織，盡量擴大淋巴結清掃范圍。Teixeira S 等[26]研究發現，食管癌合并瘺管的聯合切除可以降低死亡率。在不能進行完整手術切除時，患者可選擇行軟組織瓣膜瘺修補術、食管曠置及旁路術、搭橋手術、直接瘺切除修補術、瘺切除氣管食管重建術等治療。軟組織瓣膜修補術主要適用于瘺口周圍存在感染或嚴重水腫時，目前國內外文獻報道較多的用于瘺口修補的軟組織瓣膜是筋膜和肌肉瓣膜，主要是帶蒂前鋸肌、肋間肌、背闊肌、前臂筋膜等[27,28]。Farid M 等[29]曾報道1例使用帶蒂心包補片成功治療食管癌放化療后食管氣管瘺的患者，該患者由于放化療的影響，瘺口局部血供差，且嚴重的纖維化形成增加了感染的易感性，使得瘺口愈合時間長，此時帶蒂心包補片可能是最好的選擇，因為它能提供足夠的血液灌注，且具有良好的順應性。食管曠置及旁路術的基本原則是解除惡性食管瘺的吞咽困難，維持梗阻段食管段的引流[30]。各種食管曠置和旁路手術已被報道，但該類手術方式風險極高，一般不建議患者在生存期有限的姑息性情況下進行此類手術。

4 總結

惡性食管瘺是發生在各種胸部腫瘤、頸部腫瘤的致命并發癥，所有形式的治療都只是為了緩解癥狀，旨在改善患者生活質量，降低持續性異物吸入引起的感染風險。大部分患者由于一般情況差無法接受根治性手術治療，支架置入治療是另一種選擇，有時也是緩解癥狀的一種更好的方式。其他非根治性手術、非支架治療包括軟組織瓣膜瘺修補術、食管曠置及旁路術、搭橋手術、鈦夾夾閉、內鏡下醫用材料封堵等也可能是治療惡性食管瘺的有效方法。同時，營養支持治療是促進患者恢復、預防和減少并發癥的重要措施，根據患者個體差異制訂合適的營養支持治療方案具有重要作用。