食管癌的靶向及免疫檢查點抑制劑治療進展

楊燦林，任媛媛，李 菲，余 磊，黃俊星

（南京醫(yī)科大學附屬泰州人民醫(yī)院 腫瘤科，江蘇 泰州 225300）

食管癌（Esophageal Cancer，EC）是世界上最致命的癌癥之一，其主要病理類型包括食管鱗狀細胞癌（Esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）和食管腺癌（Esophageal adenocarcinoma，EAC）[1]。ESCC常見于亞洲、非洲等發(fā)展中國家，EAC常見于歐洲和北美地區(qū)。我國屬于ESCC高發(fā)國家，雖然近年來食管癌的早期診斷、篩查與治療均取得了長足進步，但仍有相當數量的患者會出現復發(fā)轉移，甚至部分患者初診時已經出現遠處轉移。食管癌的主要治療方法是手術、放療及化療的多學科綜合治療，而晚期患者的姑息治療有效率低、生存期短[1]。

近年來，靶向治療和免疫檢查點抑制劑治療打破了既往只有傳統(tǒng)的化療、放療和手術的治療模式，擴大了實體瘤的治療領域，具有里程碑式的意義，為更多的患者帶來了更長的生存甚至治愈的可能。隨著靶向治療和免疫檢查點抑制劑治療在肺癌、結直腸癌等多個癌種取得突破性進展，臨床開啟了靶向和免疫治療用于食管癌的探索，現已被證實其在食管癌的治療中同樣發(fā)揮重要作用，如安羅替尼（Anlotinib）、阿帕替尼（Apatinib）靶向藥物以及PD-1 抑制劑帕博利珠單抗（Pembrolizumab）已被納入食管癌CSCO（Chinese Society of Clinical Oncology）指南，且有多種靶向藥物和免疫檢查點抑制劑在食管癌的療效已被證實，本文主要就食管癌靶向藥物和免疫檢查點抑制劑的作用機制、有效性、安全性以及最新進展進行綜述。

1 靶向HER2途徑

人表皮生長因子受體2 （Human Epidermal Growth Factor Receptor 2，HER2）是人表皮生長因子受體家族（HER）的成員之一，該家族還包括EGFR、HER3 和HER4，是一種定位于細胞膜并傳導細胞外信號至細胞內以調控細胞生長、分化及癌癥發(fā)生的酪氨酸激酶。HER2 是EAC 治療的重要靶點之一，靶向HER2 的代表性藥物是曲妥珠單抗和帕妥珠單抗[2]。

一項雙盲、安慰劑對照、隨機、多中心III 期臨床試驗（JACOB）評估了帕妥珠單抗與曲妥珠單抗和化療聯(lián)合化療在HER2陽性轉移性胃食管交界處癌（Gastroesophageal junction carcinoma，GEJC）和胃癌（Gastric carcinoma，GC）一線治療中的療效和安全性。其結果顯示在中國人群HER2 陽性轉移性GEJC/GC 患者的一線治療中，對比曲妥珠單抗和化療，加用帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗和化療明顯改善了總體生存期（overall survival，OS）和無進展生存期（progression free survival，PFS）（中位OS：帕妥珠單抗組18.7 月VS 對照組16.1月；中位PFS：帕妥珠單抗組10.5月VS對照組8.6月），且該方案顯示出可接受的安全性[3]。

2 靶向VEGF/VEGFR途徑

血管生成途徑已經成為實體腫瘤的重要治療手段，腫瘤血管生成涉及許多復雜的過程，包括調節(jié)因子和效應因子之間的相互作用[4]。血管內皮生長因子（Vascularendothelialgrowthfactor，VEGFs）包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D 和胎盤生長因子（Placental Growth Factor，PGF），是血管生成的調節(jié)因子，在血管內皮細胞增殖和血管生成中起重要作用。血管內皮生長因子受體（VEGFR）是VEGF的特異性受體。腫瘤開始為一團無血管的細胞團，當生長到1 ～3mm 時，在腫瘤釋放的各種促血管生長因子的作用下，腫瘤的新生血管會長入，一旦新血管長入，腫瘤就會加快增殖的速度和發(fā)生轉移。而抗血管生成藥物具有以下特點，一是可抑制腫瘤新生血管的形成，切斷腫瘤細胞的營養(yǎng)供應，達到抗腫瘤的作用；二是抗血管生成治療可以使異常的腫瘤血管正常化，進而改善缺氧狀態(tài)，可達到放療、化療增敏的效果；三是改善腫瘤微環(huán)境，可能有助于免疫細胞發(fā)揮作用。口服抗血管生成藥物如阿帕替尼、安羅替尼等在食管癌治療中顯示出良好的治療效果，且安全性較高，目前已被食管癌CSCO指南推薦用作二三線治療。

3 阿帕替尼

阿帕替尼是一種可與VEGFR-2 及HER2 特異性結合的小分子酪氨酸激酶抑制劑（Tyrosine kinase inhibitors，TKI）。阿帕替尼可作為晚期ESCC的二線或三線治療，一項針對晚期食管癌患者口服阿帕替尼的單臂Ⅱ期臨床試驗結果顯示，客觀緩解率（Objective Response Rate，ORR）為7.7%，疾 病 控 制 率（Disease Control Rate，DCR） 為61.5%，中位PFS 和OS 分別為4.63 個月（95%CI：2.11 ～7.16 月）和6.57 個月（95%CI：4.90 月至不可估計）；而副反應較輕可控，阿帕替尼治療期間最常見的3 ～4 級非血液毒性為手足綜合癥、腹瀉和高血壓[4]。一項關于阿帕替尼聯(lián)合多西他賽治療晚期ESCC的研究結果顯示，阿帕替尼聯(lián)合多西他賽的中位無進展生存期為175 天，而單用多西他賽組為85天，該聯(lián)合治療可作為第二線或進一步治療晚期ESCC患者[5]。

4 安羅替尼

安羅替尼（Anlotinib）同樣是一種新型小分子TKI，作用機制主要包括：（1） 強效抑制VEGFR2、VEGFR3、血小板衍生生長因子受體（Platelet Derived Growth Factor Receptor，PDGFR）、成纖維細胞生長因子受體（Fibroblast Growth Factor Receptor，FGFR）和干細胞生長因子受體（c-Kit）通路；（2）抑制下游信號通路激活，阻斷細胞增殖、遷移等多個生物學過程；（3）降低腫瘤血管數量。安羅替尼同時具有抗腫瘤增殖和抗腫瘤血管生成的作用，因此具有廣譜抗腫瘤特性，并與化療、免疫治療具有協(xié)同作用。由中國醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院赫捷院士和黃鏡教授牽頭的關于安羅替尼二線及以上治療晚期ESCC的ALTER-1102研究意義重大，相對于安慰劑，安羅替尼的中位PFS 可以延長1.6 月（3.02 月VS 1.41 月），DCR 達到64%，有了顯著的改善[6]?；谠撗芯浚?019版CSCO 食管癌診療指南已將安羅替尼納入ESCC 的二線及以上治療推薦。安羅替尼的不良反應較輕，主要不良反應包括出血、高血壓、氣胸、腹瀉、手足綜合征、蛋白尿等[6]。

5 重組人血管內皮抑制素

重組人血管內皮抑制素（恩度，Endostar）可抑制血管內皮細胞的遷移，增加血管內皮細胞生長抑制劑的活性，減少新生血管形成，阻斷腫瘤細胞的營養(yǎng)供給，從而抑制腫瘤細胞增殖或轉移。Zhong等研究者發(fā)現，相對于同步放化療（chemoradiotherapy，CRT）組，CRT 聯(lián)合恩度治療后食管癌的完全緩解率顯著提高（44.4%VS 30%），1年和3 年總生存率均得到改善（72%、50.0% VS 32%、22.0%），中位FPS得到延長（11.3月VS 8.1月），且不良反應的發(fā)生并未增加[7]。

6 沙利度胺

沙利度胺（Thalidomide）是一種合成谷氨酸衍生物，它可以抑制VEGF 和基層纖維細胞生長因子（Basic Fibroblast Growth Factor，BFGF）引起的新生血管形成，從而抑制腫瘤的生長，還具有免疫調節(jié)作用。研究顯示沙利度胺聯(lián)合紫杉醇加順鉑方案化療對晚期食管癌的治療效果明顯優(yōu)于單獨化療組（緩解率53% VS 26%；DCR 63% VS 36%），安全性良好，聯(lián)合治療組相比對照組不良反應并未增加，且沙利度胺可下調食管癌患者血清的VEGF和neuropilin-1 表達水平[8]。

7 靶向EGFR途徑

表皮生長因子受體（EGFR）的靶向藥物是臨床上最常見、應用最廣泛的靶向藥物。EGFR是人表皮生長因子受體家族（HER）的成員之一，作用是調節(jié)細胞增殖分化，EGFR通過膜外的N末端與配體包括表皮生長因子（Epidermal Growth Factor，EGF）和轉錄生長因子（Transforming Growth Factor Alpha，TGF-α）結合，引起受體的二聚體化及隨后的自磷酸化，進而觸發(fā)：（1）RASRAF-MEK-ERK-MAPK 激 酶 途 徑；（2） PI3KAKT-mTOR 通路途徑；（3）STAT3/5途徑的活化，最終引起腫瘤細胞增殖、轉移、抗血管或抑制凋亡[9]。EGFR受體加速腫瘤形成主要表現在兩方面，一是EGFR基因突變導致EGFR受體胞內段結構發(fā)生改變，二是EGFR 受體過表達，基于該機制，臨床上EGFR 途徑的靶向藥物包括兩類：酪氨酸激酶途徑抑制劑和EGFR 胞外區(qū)域的單克隆抗體。前者代表性的藥物為用于治療NSCLC 的吉非替尼，后者代表性的藥物為用于治療腸癌中的西妥昔單抗。近年來，許多EGFR 途徑相關藥物被發(fā)現對食管癌有效，例如西妥昔單抗、尼妥珠單抗（Nimotuzumab）、吉非替尼等。

8 西妥昔單抗

西妥昔單抗為人鼠重組單克隆抗體，由抗EGFR 抗體Fv 區(qū)域與人IgG1 重鏈和Kappa 輕鏈區(qū)域相連接，可與正常細胞和腫瘤細胞的表皮生長因子受體特異性結合，競爭性抑制表皮生長因子和轉化生長因子-α 結合，最終引起細胞凋亡。T.Ruhstaller et al 的一篇研究中報道，西妥昔單抗聯(lián)合放化療治療ESCC，可以顯著延緩局部ESCC的進展，改善可切除ESCC 患者的PFS 和OS，且毒副反應不明顯[10]。而另一篇Huang等研究人員的文章指出，西妥昔單抗聯(lián)合治療提高了晚期食管癌患者的疾病緩解率和控制率，但未能提高OS及PFS[11]。Xu 等發(fā)布的meta 分析也說明在食管癌患者的標準治療后加入西妥昔單抗意義不大，且不良反應增加，主要的不良反應為皮疹、腹瀉和輸液反應、低鎂血癥等[12]。

9 尼妥珠單抗

尼妥珠單抗（Nimotuzumab）是一種完全重組、人源化的單克隆抗體，在食管癌中也有放化療增敏的作用。Han 等人發(fā)現尼妥珠單抗聯(lián)合化療治療局部晚期或轉移性ESCC可取得良好的臨床效果[13]。一項尼妥珠單抗聯(lián)合化療治療晚期食管癌的II 期單臂臨床研究結果顯示，56 例可評估患者的中位PFS和總OS分別為18.1±4.2月（95%CI：9.8 ～26.4）和26.2±10.0 月（95%CI：6.6 ～45.8）[14]。另一項研究結果顯示，中晚期食管癌患者接受放療聯(lián)合每周方案尼妥珠單抗靶向治療的中位生存時間為14個月，2年和3年總生存率分別為33.3%和26.2%，且不良反應沒有增加[15]。與西妥昔單抗相比，尼妥珠單抗毒性較小，皮疹發(fā)生率較低。

10 吉非替尼

吉非替尼是一種EGFR 酪氨酸激酶抑制劑。在食管癌中，吉非替尼可提高一線化療失敗的晚期食管癌患者的生存率和生活質量。Xu等人對晚期一線治療失敗的ESCC 患者進行吉非替尼治療，41例患者的客觀緩解率為4.9%（2/41），疾病控制率為39.0%（25/41）。截止到觀察點33 例患者死亡，中位PFS為2.2個月，中位OS為6.1個月，且安全性良好[16]。但在另外一項針對吉非替尼的研究中，食管癌患者能否獲益取決于EGFR 擴增情況，在EGFR FISH陽性的患者（20.2%）中，與安慰劑相比，吉非替尼明顯改善了總生存率（HR=0.59；95%CI：0.35 ～1.00）；而在EGFR FISH陰性的患者中，吉非替尼組與安慰劑組的總生存率沒有顯著差異（HR=0.90；95%CI：0.69 ～1.18）[17]。

11 克唑替尼

克唑替尼（Crizotinib）是一種TKI，靶點包括間變性淋巴瘤激酶（Anaplastic Lymphoma Receptor Tyrosine Kinase，ALK）、肝細胞生長因子受體（Hepatocyte Growth Factor Receptor， HGFR/c-Met）、ROS1 （c-ROS） 和RON。有研究發(fā)現，12.8%的EAC 出現c-MET 擴增，且c-MET 擴增的患者接受克唑替尼治療顯示有效[18]。

12 免疫檢查點抑制劑

腫瘤是一種基因組疾病，在腫瘤發(fā)展過程中會出現大量基因突變，產生腫瘤相關抗原，而這些抗原可以被免疫系統(tǒng)識別并觸發(fā)細胞免疫反應，有效的免疫應答可以抑制或消滅腫瘤細胞。然而，腫瘤細胞已經進化出多種機制以逃脫免疫監(jiān)視，從而導致免疫細胞效應功能受阻、抗腫瘤免疫應答喪失。一種新型的單克隆抗體即免疫檢查點抑制劑成為當下最重要的免疫治療方法之一。其旨在通過阻斷共抑制信號通路來恢復抗腫瘤免疫反應，并促進免疫介導的惡性細胞清除，最廣泛使用的靶點是細胞毒性T淋巴細胞相關分子4（Cytotoxic T-Lymphocyte Associated Protein 4，CTLA-4）、程序性細胞死亡受體1（PD-1）和程序性細胞死亡配體-1（PD-L1）。

目前已有多項研究證明免疫檢查點抑制劑在食管癌治療中發(fā)揮了重要作用。在一項全球、隨機、雙盲、安慰劑對照的III期試驗CheckMate 577研究結果顯示，局部進展期食管癌或GEJC經新輔助同步放化療聯(lián)合R0切除后病理學評估有腫瘤殘存的患者術后輔助PD-L1 抑制劑納武利尤單抗（Nivolumab）治療1 年后，較安慰劑組，中位FPS得到顯著提高（22.4 月VS 11.0 月）[19]。一項全球多中心、隨機對照的III 期臨床研究KEYNOTE-181 的結果示，對于PD-L1 CPS ≥10 的局部晚期和轉移性ESCC 患者帕博利珠單抗（Pembrolizumab）組OS 為9.3 月，而化療組為6.7 月；帕博利珠單抗組1 年OS 率為43%（95%CI：33.5% ～52.1%），而化療組僅為20%（95% CI: 13.5% ～28.3%）[20]。首個以一線標準化療失敗的中國晚期ESCC 人群為研究對象的ESCORT 研究結果顯示，卡瑞利珠單抗（Camrelizumab）組的OS 為8.3 個月，較化療組延長2.1 個月；客觀緩解率（ORR）為20.2%，化療組為6.4%[21]。基于這一研究成果，卡瑞利珠單抗成為了我國首個且唯一獲得ESCC全人群適應癥的免疫檢查點抑制劑。目前納武利尤單抗、帕博利珠單抗和卡瑞利珠單抗這三種免疫治療藥物均被CSCO 指南納入推薦用于治療食管癌。我國另一個自主研發(fā)的信迪利單抗（Sintilimab）相對于化療也顯示出一定的優(yōu)越性。一項ORIENT-2的Ⅱ期研究結果顯示，在既往一線治療失敗的食管癌患者中，信迪利單抗組對比化療組顯著延長了中位OS（7.2 月VS 6.2 月），且改善了總體生存率（37.4%VS 21.4%），然而中位PFS 未見改善（1.6月VS 2.9月）[22]。

目前，免疫聯(lián)合治療是當今腫瘤免疫治療的大趨勢，免疫聯(lián)合抗血管生成藥物方案也是其中較受關注的方案之一?？寡苌伤幬锟赏ㄟ^誘導血管正?；档兔庖咭种疲鰪娦庖呒毎?，而免疫檢查點抑制劑可促進腫瘤血管正?；?、免疫重編程和腫瘤血管正?；膹姺答伝芈罚M而促進免疫介導的腫瘤殺傷，二者聯(lián)合具有協(xié)同增效的機制優(yōu)勢。在一項卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼和化療一線治療晚期ESCC的開放性Ⅱ期臨床研究中，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼ORR 達到80%、中位PFS長達6.85個月[23]。

本綜述總結了食管癌相關的靶向治療藥物和免疫檢查點抑制劑及其作用機制，尤其是免疫檢查點抑制劑徹底改變了食管癌治療的格局。傳統(tǒng)放化療、抗血管治療、免疫檢查點抑制劑等不同作用機制的藥物聯(lián)用已經是食管癌的重要治療手段。可以預見的是，未來免疫檢查點抑制劑將在食管癌的新輔助和輔助化療中發(fā)揮重要的作用。