晶體形成與三維分子結構的相關性研究
——2021年沃爾夫化學獎淺析

洪詩斌，袁耀鋒

福州大學化學學院，福州 350108

晶體，是原子、離子或分子按照一定的周期性，在空間中結晶形成的具有一定規則幾何外形的固體[1]。因其特定的排列粒子及排列方式，通常有絢麗多彩的外觀。古往今來，自然界豐富多彩的晶體倍受人們關注。從氧化鋁為代表的寶石類晶體到以方解石、螢石為代表的礦石類晶體，無一不被人類所研究利用。南宋哲學家程大昌曾在《演繁露》中記載道：“鹽已成鹵水，暴烈日，即成方印，潔白可愛，初小漸大，或數千印累累相連”，可謂歷史上關于晶體最早的記載，至今已有千年歷史。隨著納米級檢測技術的快速發展，科學家們逐步把研究方向轉向如何從分子水平上控制晶體形成的結構。1848年，Louis Pasteur教授首次利用晶體的不對稱習慣分離了酒石酸鈉銨的兩種對映體，并以此證明了晶體的形態與其內部對稱性之間具有不可分割的關系[2]，從此打開了科學家們從分子水平上研究晶體的序幕。但隨著X射線衍射、差式掃描量熱法(DSC)、動態水吸附(DVS)等晶體測定方法的快速出現，科學家關于晶體結構和形貌的相關性研究顯得愈發不足，許多材料的重要性能未得到系統性的開發。而Leslie Leiserowitz教授和Meir Lahav教授開創的有機晶體立體化學改變了這個局面，并以此獲得了2021年沃爾夫化學獎。

1 2021年沃爾夫化學獎獲得者簡介

Meir Lahav

Leslie Leiserowitz

Leslie Leiserowitz，以色列化學家和晶體學家，1934年出生于南非約翰內斯堡。早年于南非開普頓大學學習電氣工程并取得學士學位，而后師從Reginald William James教授獲得X射線晶體學的物理學碩士學位。1959年進入以色列魏茲曼研究所X射線晶體學系，師從1966年諾貝爾化學獎得主Dorothy Crowfoot Hodgkin的學生Gerhard Schmidt獲得博士學位。1966年至1968年于海德堡大學研究期間，Leiserowitz收到Heinz Staab的邀請，共同在有機化學的框架內建立了X射線晶體學系。他還在漢堡的德國電子同步加速器研究所(DESY)與丹麥科學家合作，利用X射線衍射來研究先前利用同步加速器研究的分子薄膜。幾年后便回到魏茨曼研究所并工作至今。

Meir Lahav，以色列化學家，1936年生于保加利亞索菲亞，1948年隨著以色列建國而來到以色列，進入耶路撒冷希伯來大學學習并于1962年獲得聚合物化學碩士學位，1963年進入魏茨曼研究所學習并于1967年獲得固態化學博士學位。獲得博士學位后，Lahav前往美國哈佛大學進行博士后研究，期間與Paul Doughty Bartlett共事。1985年之后在魏茨曼研究所工作至今。

1987年，Leslie Leiserowitz和Meir Lahav共同獲得瑞士蘇黎世聯邦理工學院頒發的the Prelog Medal。

2002年，Leslie Leiserowitz和Meir Lahav共同獲得由瑞典皇家科學院頒布的晶體學獎項Gregori Aminoff Prize。

2016年，Leslie Leiserowitz和Meir Lahav共同獲得Israel Prize。

2018年，Leslie Leiserowitz和Meir Lahav共同獲得EMET Prize。

2 沃爾夫(wolf)獎

圖1 沃爾夫獎圖標

圖2 Dr. Ricardo Wolf博士

沃爾夫基金會的創始人沃爾夫博士于1887年出生于德國漢諾威。從小便被教導要重視教育，追求高尚的倫理道德。在第一次世界大戰之前，沃爾夫移民古巴并在此與其愛人Francisca Subirana結婚。多年后，因其發明了通過冶煉廢渣回收廢鐵的方法，而獲得了一筆非常可觀的財富。早年獲得的人文主義價值觀，使其從古巴革命開始便向卡斯特羅提供經濟與道義上的援助。此后，主動請纓并于1961年開始作為古巴駐以色列大使工作。1973年古巴與以色列斷交后，沃爾夫放棄職位并留在以色列直至過世。

自1976年沃爾夫獎建立以來，國內外眾多杰出華人科學家獲得此獎。

吳健雄，因在探索弱相互作用方面做出卓越貢獻獲1978年首屆沃爾夫物理學獎。

陳省身，因在整體微分幾何方面的杰出工作獲1983年沃爾夫數學獎。

袁隆平，因在雜交水稻品種及相關基因的創新發現獲2004年沃爾夫農業獎。

錢永健，因在設計和生物應用新型熒光和光可溶分子來分析和干擾細胞信號轉導方面的開創性貢獻獲2004年沃爾夫醫學獎。

丘成桐，因在幾何分析方面的工作對幾何學和物理學的許多領域產生了深刻的影響獲2010年沃爾夫數學獎。

廣西少數民族多彩的民族服飾、豐富的文化特色、獨特的民俗風情令畫家們心向往之，俗話說“一方水土養一方人”，作為生活并生長在廣西的畫家更應該深入了解人民的日常生活，進行有民族特色的人物創作，這不僅能給畫家提供藝術靈感來源，更是培養創作情感的一種特殊方式。在全球文化多樣性和多元化發展的今天，藝術怎樣保持其本土性與民族化話語，讓富有民族特色的圖像語言薪火相傳是每一個藝術家思考的問題，在筆者看來，只有與全球化走向融合的同時，樹立起鮮明的民族風格，再以獨特的民族風格豐富多元的世界文化，才能走出一條與眾不同的特色道路。

鄧青云，因開創有機材料的研究領域獲2011年沃爾夫化學獎。

翁啟惠，因開發了可編程的化學和酶合成方法獲2014年沃爾夫化學獎。

3 有機晶體立體化學

晶體的形成作為最基礎的化學現象之一，一直是人們的研究熱點。1848年巴斯德著名的分離酒石酸鹽實驗與1875年化學家Jacobus Henricus van’t Hoff提出的空間立體結構假說，形成現代立體化學的基礎。隨著晶體化學的發展，科學家提出了經典晶體成核理論：過飽和溶液中的分子自發相互聚集，形成一個獨立于溶劑的表面。其形成表面的自由能為正值，并與原子核半徑成正比。但由于驅使分子聚集的自由能為負值，當聚集表面到達臨界大小時，總自由能將變為負值，晶體便可穩定生長[3]。隨著測量技術與檢測手段的快速發展，經典晶體成核理論的權威性也受到種種質疑。許多成核的現象，例如臨界核的組成與結構和最終形成的晶體不符等問題無法得到合理的解釋。因此，許多理論相繼被提出，促使了相關實驗方法的發展。

設計與合成有理想功能晶體起初是十分困難的，由分子水平上解釋晶體成核的理論也遲遲無法提出，此后也沒有化學家能夠證明晶體形態與分子立體結構的關系。基于此，20世紀80年代中期Lahav和Leizerowitz進行了相關研究，并開創了有機晶體立體化學的概念，揭開宏觀晶體形態與微觀分子立體結構之間神秘的幕紗。

他們的工作主要圍繞不對稱合成開展。不對稱合成，指反應物分子整體中的一個對稱結構單位被一個試劑轉換成一個不對稱的單位，而產生不等量的立體異構體產物(圖3)。

合成手性環丁烷聚合物時，他們發現：在非手性溶劑中反應時，生成了等量的D、L構型的手性聚合物，即外消旋體，產物不存在旋光性。當溶劑中存在一定量的單個手性的手性二聚體、三聚體或低聚物時，便可以實現其中一個晶向的不對稱誘導[4]，如圖4所示。因此，他們認為有機晶體形成過程中與晶體中的三維分子結構有著緊密的機械學聯系。

圖4 非手性二烯合成手性環丁烷化合物晶體過程

晶體生長的形狀與其不同方向的相對生長速率有關。特定方向的生長速率越快，其晶面面積就越小。所以當一個晶面的垂直生長速率被某種因素抑制時，這個晶面的相對面積將會增加[4]。晶體各晶面結構不盡相同，同一抑制因素對不同晶面的抑制也互不相同。

如圖5、6所示，在添加劑存在的情況下，有機晶體生長過程中發生特異的形態變化，揭示了外來物質與晶體不同表面的不同結構相互作用的高度特異性。基于晶體生長原理及該實驗現象，他們提出：由于立體化學相似性，手性二聚體、三聚體及低聚物的絕對形態與母晶相同，因此可以替代晶體的原生長位點上的兩個、三個或n個受體單元。該吸收導致同一晶體生長速率的急劇下降，將結晶平衡轉移到未受影響的相，以此來抑制該手性形態晶體的形成[4]，為在相對尺度上確定絕對構型提供了一種新的方法,即手性放大。在此基礎之上，Leslie Leiserowitz和Meir Lahav課題組創新性地研究添加劑的剛性三維結構及其與晶體的結合能差異[5]，以便使用廉價且高效的添加劑來精準地制備某種晶體，使得該方法擁有更高的實用性。

圖5 (a) 添加劑對晶體的作用；

圖6 添加劑作用過程

(b) 分子水平上添加劑影響晶體形成的過程

上述方法是向待成核體系中加入成核抑制劑來控制晶體成核，而加入成核促進劑同樣可以實現相同的效果。通過在界面上發生非均勻過程，降低成核所需要的能量壁壘，使晶體成核的總自由能降為負值，從而促進晶體成核[4]。

20世紀初，Langmuir教授以一系列實驗證明由疏水尾部與親水頭部構成的兩性分子會聚集在液-氣界面處，即Langmuir膜[6]。由于其獨特的物理化學性質，自其被發現以來，便引起全世界科學家的廣泛關注。20世紀末，Lahav和Leizerowitz課題組開始對Langmuir膜進行系統性研究。

1988年，Lahav和Leizerowitz課題組報道了他們對于不同氨基酸構成的Langmuir膜促進甘氨酸晶體成核作用的研究[7]。研究過程中，他們分類測試了不同限制分子截面積的Langmuir膜，最終發現：過飽和甘氨酸溶液中若存在其限制分子截面積小于3 nm的Langmuir膜，在壓縮溶液體積時，甘氨酸晶體便可迅速在其表面成核析出。同時，生成的晶體具有特定的取向；當使用R構型的Langmuir膜時，生成的甘氨酸晶體面暴露于水溶液中；當使用S構型的Langmuir膜時，其面暴露于水溶液中。此外，他們進一步的研究發現，當甘氨酸面在膜上析出時，其能完全抑制其他S構型氨基酸的生長；相應的，甘氨酸面析出時，其他R構型氨基酸的生長也被完全抑制。通過變化Langmuir膜的限制分子截面積以實現單一手性氨基酸成核，這一思路給對映選擇性分離有機小分子氨基酸提供了一個新的方法。

借助GIXD (掠入射X射線衍射)、AFM (原子力顯微鏡)、EM (電子顯微鏡)以及表面熒光技術等其他光譜技術的實時監測，他們在誘導冰成核[8]、界面光化學反應、對映體分離[9]、多組分分子自組裝和膽固醇成核等方面都取得了相應的成果。在這些工作中，他們首次實現了利用磷脂分子構成的Langmuir膜，通過GIXD及中子散射等技術檢測，將非外消旋的氨基酸單體分離成二維晶體，再控制晶格聚合形成同手性寡肽[10]。巧妙的是，生物細胞膜的基本支架恰為磷脂雙分子層，他們此次的工作某種程度上再現了細胞內核糖體由氨基酸合成多肽的一系列生物過程，不禁讓人提出一個大膽的猜測：人類是否能在生物體外利用Langmuir膜來合成更為復雜的多肽乃至蛋白質呢？

該工作不僅為GIXD等技術的使用開創了一個先河，還首次解釋證明了二維晶體及三維晶體的生長動力學，甚至能夠為從簡單的前生物混合物演變生命的復雜化學機制提供理論基礎，引起科學界的強烈反響，其相關文獻引用量達到了700余次。除此之外，他們還解釋了膽固醇等許多醫學方面的病理結晶的形成，給予許多因生物礦化現象造成的疾病提供了一個解決思路。他們的研究，將看似處于物理化學這座大山中的晶體化學，開辟了一道通向生命科學的橋梁。

4 結語

自1806年J?ns Jakob Berzelius (貝采里烏斯)提出有機化學這一概念以來，有機化學已快速發展200余年。從1874年發現碳原子可以形成四個化學鍵到現在可以依靠觀測微觀分子結構來控制合成特定有機晶體，離不開所有化學家的努力。

Lahav和Leizerowitz兩位教授開創的有機晶體立體化學是現代化學的一個里程碑。其將有機晶體結構與三維分子結構結合起來，解釋了140多年前Louis Pasteur (路易斯·巴斯德)教授發現的同一種材料組成的兩種晶體可以相互反射的現象，極大地推動了晶體化學的發展。Lia Addadi和Stephen Weiner課題組在其生物礦化的研究中大幅引用了Leiserowitz與Lahav所提出的晶體形態工程[11]。利用該工程，他們發現了晶體在擁有β-折疊結構的酸性蛋白質的溶液中生長時，蛋白質會在晶體中具有某些特定結構的晶面發生特異性作用并改變他們的形態。同時，若將此體系延伸到生物體內，蛋白質仍可以起到相關作用。不管是體內或體外環境，其產生的現象都有著相似的立體化學特征。由此可以推斷出酸性蛋白質與晶體形成之間相互作用的一般規律。

同時，生物系統基于單一手性分子組成，未來若能以此理論來精準大量合成生物體內所必須的手性有機晶體化合物，想必可以克服當今眾多的生物疑難雜癥，甚至能夠解釋自然界如何從單一的簡單化合物演變到現在的復雜生物系統，前景十分廣闊。他們的研究，讓我們看到了晶體化學與其他眾多學科分支相結合的可能性，但若要將其理論知識轉換為生活中的實際成果，我們還有很長的路要走。