洛塞那肽聯合達格列凈序貫治療早期超重或肥胖2型糖尿病患者的臨床觀察*

唐奇志，潘偉鈺，劉劍文，彭良岳，徐斌彬，梁嘉朗

（廣東省中西醫結合醫院 內分泌科，廣東 佛山 528200）

2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是由遺傳因素、環境因素等導致的胰島素抵抗和胰島素分泌不足、并以胰島素抵抗為主的進展性慢性代謝性疾病［1］。我國T2DM 發病率約為10.4%，其中在超重及肥胖人群中有逐年增多的趨勢［2］。超重或肥胖常合并糖脂代謝紊亂，糖脂代謝紊亂加重胰島素抵抗，其是T2DM 病情加重的重要原因，亦是視網膜、心臟、腎臟等靶器官慢性損害的危險因素［3］。故在治療超重或肥胖T2DM患者降糖方案的選擇上，減重是關鍵［4］。超重或肥胖患者在使用降糖藥物治療的過程中，常伴隨胰島細胞功能進行性損傷及胰島素抵抗居高不下，因而病情持續加重［5-6］。因此，如何選擇序貫藥物優化方案是早期超重或肥胖T2DM 治療的臨床難點及熱點。本研究以減重及改善胰島素抵抗作為主要研究重點、控糖效果作為次要研究重點，比較研究早期超重或肥胖T2DM 患者使用二甲雙胍或達格列凈或聚乙二醇洛塞那肽聯合達格列凈序貫治療的療效，以期為早期超重或肥胖T2DM 患者尋求既能降糖又能減重、改善胰島素抵抗的優選方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年10 月至2020 年10 月在廣東省中西醫結合醫院門診或住院的90 例早期超重或肥胖T2DM 患者，采用隨機數字表法分為對照組、達格列凈組和序貫治療組，每組30 例。本研究通過醫院倫理會審批（2019-037）。診斷標準：目前T2DM 診斷標準與分型參考世界衛生組織（WHO）1999 年標準（見表1）；超重或肥胖診斷標準參考《中國成人肥胖癥防治專家共識》，體質量指數（BMI）≥24 kg/m2為超重，BMI≥28 kg/m2為肥胖。

1.1.1 納入標準 符合T2DM 診斷標準（根據1999 年WHO 糖尿病診斷和分型標準）和超重或肥胖診斷標準（根據《中國成人肥胖癥防治專家共識》），糖化血紅蛋白（HbA1c）＜9%且病程＜2年、年齡＜65 歲。

1.1.2 排除標準 合并糖尿病酮癥、酮癥酸中毒、高滲性昏迷、感染性疾病、甲狀腺功能異常；嚴重肝、腎功能損害；心功能不全；其他影響糖代謝的疾病。

表1 糖尿病的診斷標準

1.2 治療方法

3 組均予常規糖尿病飲食、適當運動等生活方式干預。對照組予以二甲雙胍（格華止，美國阿斯利康公司生產）0.5 g/片，2 片/次，口服，2 次/d；達格列凈組予以達格列凈（安達糖，美國阿斯利康公司生產）10 mg，口服，1 次/d；序貫治療組予以聚乙二醇洛塞那肽（孚來美，豪森藥業生產）0.2 mg，皮下注射1 周1 次，連續使用6 個月后停用，改達格列凈10 mg，口服，1 次/d。總療程為1 年。

1.3 觀察指標

①主要療效指標：治療前后BMI、腰圍、瘦素、脂聯素、胰島素抵抗指數（HOMA-IR）=空腹血糖×空腹胰島素/22.5、空腹血糖（FPG）、空腹胰島素（FINS）、糖化血紅蛋白（HbA1c）。②安全性指標：血常規、肝功能、腎功能、尿常規、心電圖。測定時間為治療前及治療后，共2 次。

1.4 統計學方法

數據分析采用SPSS 21.0 統計軟件。計量資料以均數±標準差（±s）表示，對所測定結果進行正態性及方差齊性檢驗，偏態分布數據取對數后進行比較，組間比較用t檢驗，多組間比較用單因素方差分析；計數資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3 組一般資料比較

3 組性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 3 組一般資料比較（n=30）

2.2 3 組治療前后體質量、BMI、腰圍差值比較

3 組治療前體質量、BMI、腰圍比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。3 組治療前后體質量、BMI、腰圍差值比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

2.3 3 組治療前后FPG、FINS、HOMA-IR 差值比較

3 組治療前FPG、FINS、HOMA-IR 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。3 組治療前后FPG、FINS、HOMA-IR 差值比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

2.4 3 組治療前后HbA1c、瘦素、脂聯素差值比較

3 組治療前HbA1c、瘦素、脂聯素比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。3 組治療前后HbA1c、瘦素、脂聯素差值比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表5。

表3 3 組治療前后體重、BMI、腰圍差值比較（n=30，±s）

表3 3 組治療前后體重、BMI、腰圍差值比較（n=30，±s）

注：?與同組治療前比較，P＜0.05。

表4 3 組治療前后FPG、FINS、HOMA-IR 差值比較（n=30，±s）

表4 3 組治療前后FPG、FINS、HOMA-IR 差值比較（n=30，±s）

注：1）與同組治療前比較，P＜0.05；2）與達格列凈組比較，P＜0.05。

表5 3 組治療前后HbA1c、瘦素、脂聯素差值比較（n=30，±s）

表5 3 組治療前后HbA1c、瘦素、脂聯素差值比較（n=30，±s）

注：1）與同組治療前比較，P＜0.05；2）與達格列凈組比較，P＜0.05。

2.5 3 組不良反應情況

對照組有1 例使用二甲雙胍出現腹瀉，2 天后自行緩解；序貫治療組有2 例使用聚乙二醇洛塞那肽出現惡心，持續時間分別為5 天和6 天，后自行緩解。3 組均無患者因未能耐受藥物副作用退出實驗。

3 討論

早期超重或肥胖T2DM 患者在治療藥物的選擇上考慮到減重是關鍵。減重降糖藥物除了二甲雙胍外，近些年胰高血糖素樣肽-1 受體激動劑（GLP-1 RAs）及鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制劑的減重療效備受關注。

聚乙二醇洛塞那肽（PEX168）是一種新型長效GLP-1 RAs［7］，具有葡萄糖依賴的降糖作用，能夠抑制胰腺α 細胞分泌胰高血糖素［8］，從而抑制異常的肝糖原輸出；同時降低胃腸動力，抑制中樞食欲，減少食物攝入，且低血糖風險相對較低［9］。達格列凈是SGLT2 抑制劑的一種，是以減少尿糖重吸收進而控制血糖［9］，并且具有減重、輔助控制血壓等優勢［10］。相關研究結果顯示，達格列凈減少低血糖風險對心血管疾病預后具有積極效果，另外還有獨立于降糖效果外的腎臟保護作用［11-14］。

本研究通過治療前后差值比較顯示，3 組體質量、BMI、腰圍治療效果比較有差異，達格列凈組和序貫治療組在減重治療效果上明顯優于對照組，提示達格列凈或聚乙二醇洛塞那肽聯合達格列凈序貫治療超重或肥胖早期T2DM 患者均可有效降低體質量，并且減重效果強于一線選擇降糖藥物二甲雙胍減重效果。序貫治療組與達格列凈組在減重指標比較無差異，但從平均值上對比體質量、BMI、腰圍的差值，序貫治療組均大于達格列凈組，考慮減重效果上可能仍有差異，后續可繼續擴大樣本量進一步研究。聚乙二醇洛塞那肽聯合達格列凈序貫治療超重或肥胖型T2DM 患者在控制血糖良好的情況下，能夠明顯降低BMI、控制體質量及減少心血管疾病發生風險，并能有效保護腎功能，有利于超重和肥胖T2DM 患者的遠期治療效果。

研究證實，超重或肥胖患者中脂肪組織能夠分泌多種因子，通過調節人體能量平衡、食物攝入和免疫功能，其在參與胰島素抵抗、肥胖進展、T2DM 等疾病發病過程發揮著相應的作用［15-16］。其中，與肥胖關系最為密切的為脂聯素和瘦素。瘦素可產生飽食感以減少食欲，增強脂肪及能量代謝，達到減重作用。脂聯素有調節體內糖脂代謝、改善胰島素敏感性等生物效應，亦具有減重作用［17-18］。有研究顯示，肥胖者大多數為高瘦素血癥和瘦素抵抗，可表現為肥胖-高瘦素血癥/瘦素抵抗-高胰島素血癥/胰島素抵抗［19］。在超重或肥胖T2DM 患者中脂聯素水平下降，但因瘦素抵抗敏感性下降，瘦素水平異常升高，從而導致高胰島素血癥和HOMA-IR 升高。因此，通過調節脂聯素及瘦素水平以恢復反饋機制，進而可改善胰島素抵抗，并且達到減重效果。

本研究顯示，3 組瘦素、HOMA-IR 治療后有所下降，脂聯素在治療后升高，3 組差值上有明顯差異，達格列凈組及序貫治療組較對照組明顯下降；同時序貫治療組較達格列凈組明顯下降，表明達格列凈及序貫治療組在治療上有明顯的減重效果，減重效果明顯與其是通過增強瘦素敏感性，同時抑制食欲及促進脂肪分解、恢復反饋機制，從而改善胰島素抵抗，達到減重的作用。本研究結果還說明，相對于對照組及達格列凈組，聚乙二醇洛塞那肽聯合達格列凈序貫治療在良好控制血糖的基礎上，能夠更好的改善瘦素敏感性，緩解胰島素抵抗，有利于超重或肥胖T2DM 患者遠期控糖及減重效果，進而減少胰島功能損傷；同時還能保護心、腎功能，故而有更好的遠期療效［20］。

綜上所述，聚乙二醇洛塞那肽聯合達格列凈序貫治療超重或肥胖T2DM 患者在有效控制體質量的同時，還能解除患者體內高血糖毒性作用，并在調節糖脂代謝、增強瘦素敏感性，改善胰島素抵抗、增強胰島素敏感性方面具有明顯優勢。其對于超重或肥胖早期T2DM 患者的體質量和遠期療效有重要意義；同時還能保護心、腎功能。但是由于本研究樣本量小、觀察時間短，后續仍將對洛塞那肽及達格列凈對早期超重或肥胖T2DM患者的遠期療效進行評估，并期待多中心研究以更好的選擇適合的治療方案。