加味逍遙散主要活性成分在肝癌治療中的作用機(jī)制研究進(jìn)展▲

徐麗靜 李卓嫻 溫小雨 孫玉浩 夏 猛

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，廣西南寧市 530200)

【提要】 肝癌為臨床上較為常見(jiàn)的實(shí)體惡性腫瘤，其發(fā)病率高、預(yù)后差，嚴(yán)重影響人們的身體健康和生活質(zhì)量。加味逍遙散作為經(jīng)典中藥方劑，方中藥材諸多活性成分具有抗腫瘤作用，近年來(lái)更是廣泛應(yīng)用于肝癌的臨床治療，其療效顯著。由于加味逍遙散活性成分復(fù)雜，其治療肝癌的作用機(jī)制尚不明確。本文以加味逍遙散的抗腫瘤活性成分為切入點(diǎn)，對(duì)有關(guān)其在肝癌治療中的作用機(jī)制的研究進(jìn)展做一綜述，以期充實(shí)加味逍遙散治療肝癌的理論基礎(chǔ)，并為肝癌新藥研發(fā)提供參考。

2020年國(guó)際癌癥研究中心報(bào)告，肝癌為全球排名第六的常見(jiàn)癌癥，是第三大癌癥死亡原因[1]。中國(guó)每年約有38.3萬(wàn)人死于肝癌及其并發(fā)癥，占全球肝癌死亡病例數(shù)的51%[2]，肝癌發(fā)病率高、預(yù)后差，嚴(yán)重威脅我國(guó)人民的身體健康和生活質(zhì)量，加重了社會(huì)負(fù)擔(dān)和醫(yī)療的壓力。因此，探求有效的肝癌治療方法是癌癥研究的熱點(diǎn)問(wèn)題，其中藥物治療是肝癌的主要治療手段之一。中醫(yī)藥是中華民族的瑰寶，在亞健康狀態(tài)調(diào)理、慢性疾病和惡性疾病的治療中具有明顯優(yōu)勢(shì)。從中醫(yī)藥復(fù)方中尋找有效的抗癌活性成分是當(dāng)前肝癌藥物研究的重要方向之一。

肝癌可歸屬為中醫(yī)“積聚”“黃疸”“鼓脹”“脅痛”等病，其病機(jī)主要為人體正虛致臟腑功能失調(diào)，進(jìn)而出現(xiàn)氣滯血瘀、絡(luò)脈閉阻、痰邪阻絡(luò)等[3]，臨床上辨證多為肝郁脾虛和氣滯血瘀[4]。加味逍遙散由逍遙散化裁而成，采用疏肝健脾法為主，配行氣活血、清熱解毒、軟堅(jiān)散結(jié)中藥。該方劑及其活性成分具有較明確的抗腫瘤作用[5-6]。近年來(lái)，加味逍遙散應(yīng)用于肝癌的臨床治療，療效顯著，但其主要活性成分對(duì)肝癌的作用機(jī)制尚未明確。本文以加味逍遙散的抗腫瘤活性成分為切入點(diǎn)，對(duì)有關(guān)其在肝癌治療中的作用機(jī)制的研究進(jìn)展做一綜述，以期充實(shí)加味逍遙散治療肝癌的理論依據(jù)，并為肝癌新藥研發(fā)提供參考。

1 加味逍遙散抗腫瘤的有效活性成分

加味逍遙散包括柴胡、白術(shù)、白藥、陳皮、茯苓、當(dāng)歸、梔子、香附、郁金、枳殼、川芎、半邊蓮和甘草13味草藥，以及蜈蚣、全蝎、白僵蠶、鱉甲4味動(dòng)物類藥物。一項(xiàng)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究表明，在涉及治療肝癌的281味中藥中，茯苓、柴胡、白芍、甘草的使用頻率排名前四位[7]；另一項(xiàng)對(duì)313味抗肝癌中藥的研究表明，茯苓、白術(shù)、當(dāng)歸、柴胡、赤芍、甘草、鱉甲是臨床最常用的抗肝癌藥物[8]。這說(shuō)明加味逍遙散的主要配伍藥物是臨床治療肝癌的主要中藥。研究顯示，加味逍遙散的抗腫瘤效應(yīng)主要是通過(guò)皂苷類化合物、黃酮類化合物、多糖類化合物、萜類化合物、內(nèi)酯類化合物、多肽、植物甾醇類化合物、揮發(fā)油類化合物及寡肽類化合物等成分發(fā)揮作用[9]。

1.1 皂苷類化合物

1.1.1 柴胡皂苷：提取自柴胡，可細(xì)分為柴胡皂苷A、B、C、D、E、F等多種類型[10]，其中柴胡皂苷D的藥理活性最強(qiáng)。研究表明，柴胡皂苷D可通過(guò)抑制哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,MTOR)復(fù)合物信號(hào)通路，促進(jìn)癌細(xì)胞自噬功能[9]。

1.1.2 甘草總皂苷：提取自甘草，其可抑制一氧化氮、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-6等炎癥細(xì)胞的分泌[11]。

1.1.3 甘草次酸：提取自甘草，其能夠上調(diào)與凋亡相關(guān)的Caspase家族部分蛋白(Caspase-3、Caspase-8、Caspase-9等)和B細(xì)胞淋巴瘤-2相關(guān)X蛋白(B-cell lymphoma-2 associated X protein，Bax)的表達(dá)，誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡[12]，亦可通過(guò)抑制T淋巴細(xì)胞的凋亡和促進(jìn)T細(xì)胞的免疫功能來(lái)增強(qiáng)細(xì)胞免疫，從而調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境,抑制肝癌細(xì)胞的增殖[13]。

1.2 黃酮類化合物

1.2.1 山柰酚：提取自柴胡，其通過(guò)抑制基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)9和蛋白激酶B(protein kinase B，AKT)信號(hào)傳導(dǎo)來(lái)抑制人肝癌細(xì)胞的遷移[14]。

1.2.2 槲皮素：(1)提取自柴胡，其可通過(guò)調(diào)控磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)/AKT信號(hào)通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)，促進(jìn)Caspase-9表達(dá)，從而抑制肝癌SMMC-7721細(xì)胞生長(zhǎng)，同時(shí)可促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡[15]。(2)提取自僵蠶，其能夠上調(diào)Bax蛋白表達(dá)，并抑制Bcl-2蛋白表達(dá)，從而促進(jìn)肝癌細(xì)胞凋亡[16]。

1.2.3 光甘草定：提取自甘草，其可調(diào)節(jié)激活蛋白1和核因子κB(nuclear factor kappa B，NF-κB)活性，通過(guò)轉(zhuǎn)錄抑制MMP9表達(dá)，抑制人肝癌細(xì)胞Huh7、SK-Hep-1的遷移和侵襲能力[17]。

1.2.4 甘草黃酮：提取自甘草，其可影響B(tài)EL-7404細(xì)胞的細(xì)胞周期，明顯減少處于S期的細(xì)胞比例，并顯著抑制其生長(zhǎng)增殖，且該抑制效果存在劑量和時(shí)間依賴性[18]。

1.2.5 甘草素：提取自甘草，其可通過(guò)多種機(jī)制促進(jìn)肝癌SMMC-7721細(xì)胞凋亡，包括增強(qiáng)Caspase-3活性，上調(diào)p53蛋白水平，下調(diào)Bcl-2蛋白水平，以及影響活性氧簇的生成等[19]。

1.2.6 川陳皮素：提取自枳殼，其既可抑制小鼠肝癌細(xì)胞H22移植瘤的生長(zhǎng)，又能抑制肝癌SMMC-7721細(xì)胞增殖，但相關(guān)機(jī)制尚不明確[20]。

1.3 多糖類化合物

1.3.1 白術(shù)多糖：提取自白術(shù)，其能夠影響AKT和糖原合成酶激酶3β蛋白的磷酸化，使肝癌細(xì)胞中β-連環(huán)蛋白表達(dá)下調(diào)，進(jìn)而降低與肝癌轉(zhuǎn)移高度相關(guān)的MMP2的表達(dá)水平[21]，也可以通過(guò)激活NF-κB依賴機(jī)制來(lái)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞活性[22]。

1.3.2 茯苓多糖：提取自茯苓，其可通過(guò)激活NLRP3焦亡經(jīng)典通路(GSDMD/Caspase-1)發(fā)揮對(duì)HepG2肝癌細(xì)胞的抑制作用[23]。

1.3.3 全蝎多糖：提取自全蝎，其在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出較顯著的抗TNF相關(guān)炎癥反應(yīng)作用，且該藥物在濃度為1.5 mg/mL時(shí)抗炎效果最好[24]。

1.3.4 金頭蜈蚣多糖：提取自蜈蚣，其可抑制肝癌HepG2細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖，也可通過(guò)促進(jìn)IL-2和抑制IL-10和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)肝癌細(xì)胞H22荷瘤小鼠的免疫功能，從而抑制小鼠的肝腫瘤生長(zhǎng)[25]。

1.4 萜類化合物

1.4.1 芍藥苷：提取自白芍，其抗炎機(jī)制可能與血清和大腦皮質(zhì)β-內(nèi)啡肽水平升高、大腦皮質(zhì)前列腺素E2產(chǎn)生或釋放減少有關(guān)[26]。此外，芍藥苷可通過(guò)阻止NF-κB抑制蛋白α(NF-κB inhibitor alpha,IKB-α)磷酸化以減少NF-κB核轉(zhuǎn)位，從而促進(jìn)5-氟尿嘧啶誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡[27]。

1.4.2 白芍總苷：提取自白芍，其可通過(guò)抑制人組蛋白去乙酰化酶3的表達(dá)，引起多藥耐藥基因1表達(dá)下調(diào)，從而逆轉(zhuǎn)肝癌BEL-7402/ADM細(xì)胞的耐藥性[28]。

1.4.3 茯苓三萜：提取自茯苓，其不僅對(duì)肝癌HepG2細(xì)胞的增殖抑制率高，促凋亡作用強(qiáng)[29]，而且能下調(diào)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶和環(huán)氧合酶(cyclooxygenase,COX)-2的表達(dá)，發(fā)揮抗炎作用[30]。

1.4.4 郁金二萜：提取自郁金，其能拮抗脂多糖的致炎作用，通過(guò)增加抑制因子的表達(dá)而抑制NF-κB的活化,從而減少炎癥介質(zhì)的分泌，起到抗炎作用[31]。

1.5 內(nèi)酯類化合物 白術(shù)內(nèi)脂提取自白術(shù)，其可抑制肝癌SMMC-7721細(xì)胞和HepG2細(xì)胞的活性[32]，白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ、Ⅲ可顯著抑制巨噬細(xì)胞中TNF-α、IL-1β、IL-6的表達(dá)，發(fā)揮抗炎作用[33]。

1.6 多肽 蝎毒多肽提取自全蝎。在肝癌細(xì)胞H22荷瘤小鼠化療過(guò)程中，蝎毒多肽提取物通過(guò)抑制腫瘤血管生成和阻礙腫瘤血管恢復(fù)正常來(lái)減弱H22細(xì)胞的再增殖作用[34]。此外，蝎毒多肽提取物聯(lián)合雷帕霉素能通過(guò)抑制MTOR的活性，增強(qiáng)自噬相關(guān)蛋白的表達(dá)(如Unc-51樣自噬激活激酶1、微管相關(guān)蛋白1輕鏈3α、Beclin1)以促進(jìn)細(xì)胞自噬，從而抑制肝癌的進(jìn)展，降低癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[35]。

1.7 植物甾醇類

1.7.1 谷甾醇：提取自當(dāng)歸，其能夠介導(dǎo)細(xì)胞分裂周期25B蛋白表達(dá)來(lái)促進(jìn)肝癌細(xì)胞系HepG2和Hep3B的凋亡[36]，并可調(diào)節(jié)IL-6、γ-干擾素和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)水平，發(fā)揮對(duì)肝癌細(xì)胞H22荷瘤小鼠的抗癌作用[37]。

1.7.2 麥角甾醇：提取自僵蠶[38]，其可通過(guò)上調(diào)p21蛋白抑制HepG2細(xì)胞的增殖[39]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，麥角甾醇表現(xiàn)出較明顯的腫瘤抑制效果，其可能是通過(guò)抑制血管生成發(fā)揮抑癌作用[40]。

1.8 揮發(fā)油類化合物

1.8.1 白術(shù)揮發(fā)油：提取自白術(shù)，其可提高巨噬細(xì)胞的抗炎作用，增強(qiáng)機(jī)體的非特異性免疫功能[41]。研究表明，白術(shù)揮發(fā)油能顯著降低肝癌淋巴管轉(zhuǎn)移模型小鼠的血清MMP9含量，通過(guò)抑制MMP9的分泌來(lái)發(fā)揮抑制腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的作用[42]。

1.8.2 檸檬烯：提取自枳殼，其可抑制肝癌細(xì)胞BEL-7402的生長(zhǎng)，這種抑制效果可能與其降低肝臟中的谷胱甘肽巰基轉(zhuǎn)移酶活性有關(guān)[43-44]。

1.9 寡肽類化合物 鱉甲寡肽提取自鱉甲。有研究報(bào)告，鱉甲寡肽I-C-F-6可減少肝纖維化大鼠及HSC-T6細(xì)胞中NF-κB p65的表達(dá)，從而抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路的激活，影響下游靶基因的表達(dá)，進(jìn)一步抑制肝星狀細(xì)胞的活化，緩解肝纖維化大鼠肝損傷，減少細(xì)胞外基質(zhì)的沉積，達(dá)到抗纖維化的目的[45]。

1.10 其他提取物

1.10.1 姜黃素：提取自郁金[46]，其可經(jīng)Fas/Fas配體及NF-κB通路誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制癌細(xì)胞增殖[47]，亦可通過(guò)介導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路，下調(diào)Bcl-2蛋白和上調(diào)活化型Caspase-3蛋白，進(jìn)而抑制人肝癌SMMC-7721細(xì)胞移植瘤的生長(zhǎng)[48]。

1.10.2 蜈蚣提取物：提取自蜈蚣，其通過(guò)調(diào)控信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活因子3、絲裂原活化蛋白激酶及PI3K/AKT信號(hào)通路，抑制人肝癌HepG2細(xì)胞的增殖，減緩肝癌細(xì)胞原位移植瘤的生長(zhǎng)[49]。

2 加味逍遙散有效活性成分對(duì)肝癌的作用機(jī)制

2.1 抑制腫瘤細(xì)胞增殖 細(xì)胞增殖是生物體生長(zhǎng)、發(fā)育、繁殖及遺傳的基礎(chǔ)，干預(yù)腫瘤可通過(guò)抑制細(xì)胞生長(zhǎng)這一途徑實(shí)現(xiàn)。加味逍遙散方中的光甘草定、茯苓三萜、蜈蚣提取物、白芍總苷、多糖等成分對(duì)肝癌細(xì)胞增殖具有顯著抑制作用。研究顯示，光甘草定可通過(guò)調(diào)節(jié)Hedgehog信號(hào)通路阻止肝癌Hep3B細(xì)胞增殖[50]，茯苓三萜和蜈蚣提取物能在一定程度上抑制肝癌HepG2細(xì)胞增殖[29，51]。此外，白芍總苷可抑制癌細(xì)胞增殖，且濃度越高其抑制癌細(xì)胞增殖的作用越強(qiáng)[52]。而白術(shù)多糖可抑制肝癌細(xì)胞H22荷瘤小鼠體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)，且中等劑量的作用顯著高于高劑量和低劑量[53]

2.2 調(diào)節(jié)炎癥因子 最新研究表明，炎癥介質(zhì)可通過(guò)下調(diào)DNA修復(fù)通路和調(diào)節(jié)細(xì)胞周期檢查點(diǎn)，誘導(dǎo)和破壞癌細(xì)胞基因組的穩(wěn)定性，從而調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的侵襲、免疫逃逸及增殖[54]。現(xiàn)有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，茯苓中的三萜類化合物可通過(guò)下調(diào)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶、COX-2的表達(dá)，抑制IL-1、IL-6、TNF-α等炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，從而發(fā)揮抗炎作用[55]。柴胡皂苷A可抑制脂多糖誘導(dǎo)的細(xì)胞因子產(chǎn)生，且抑制作用呈劑量依賴性，同時(shí)其可抑制巨噬細(xì)胞中TNF-α、IL-6、IL-1β、β-干擾素和趨化因子的表達(dá)，以及脂多糖誘導(dǎo)的NF-κB和IRF3活化[56]。此外，柴胡皂苷A通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)和抑制經(jīng)脂多糖刺激的RAW 264.7細(xì)胞中的絲裂原活化蛋白激酶和NF-κB信號(hào)通路而發(fā)揮抗炎作用，抑制肝癌的發(fā)展[57]。芍藥苷可選擇性地抑制由脂多糖激活的B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥和組織損傷[58]。

2.3 抑制腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移 肝癌作為消化系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤，其侵襲轉(zhuǎn)移能力強(qiáng)[59]，而腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移是評(píng)估肝癌患者預(yù)后和生存期的有效指標(biāo)及影響療效的主要因素。眾所周知，上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化作為肝癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移的生物學(xué)過(guò)程之一，在肝癌的防治研究中具有重要意義。因此，抑制上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化過(guò)程是治療肝癌的有效途徑之一。加味逍遙散中白術(shù)多糖、芍藥苷等成分可通過(guò)調(diào)控與上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路來(lái)抑制肝癌細(xì)胞的侵襲和遷移。研究表明，白術(shù)多糖可通過(guò)調(diào)控相關(guān)信號(hào)通路，從而有效抑制癌細(xì)胞的增殖和侵襲，其濃度與癌細(xì)胞分裂和轉(zhuǎn)移的抑制率呈正相關(guān)[21]。已有證據(jù)顯示，芍藥苷對(duì)惡性腫瘤細(xì)胞的增殖具有一定的抑制作用，其可能通過(guò)抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1/Smads信號(hào)通路蛋白的表達(dá)來(lái)抑制肝癌HepG2細(xì)胞的侵襲和遷移[60]。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)，甘草素能通過(guò)線粒體途徑抑制肝癌SMMC-7721細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖，發(fā)揮促癌細(xì)胞凋亡的作用[61-62]，同時(shí)可通過(guò)阻礙PI3K/PTEN/AKT信號(hào)通路傳導(dǎo)，下調(diào)MMP2和MMP9的蛋白表達(dá)，從而抑制腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移[63]。

2.4 抑制腫瘤血管生成或成熟 毛細(xì)血管網(wǎng)可為腫瘤細(xì)胞提供充足的氧氣、營(yíng)養(yǎng)成分和腫瘤生長(zhǎng)因子等，腫瘤血管生成能力被視為反映腫瘤侵襲性的指標(biāo)之一，腫瘤高度血管化可增加腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)從而發(fā)生轉(zhuǎn)移的概率。因此，抑制腫瘤新生血管生成是肝癌治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[64]。加味逍遙散方中柴胡皂苷、蜈蚣提取物、蝎毒多肽提取物能抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)增殖，降低血管通透性，影響毛細(xì)血管的生成或成熟。有研究顯示，COX-2和VEGF與肝癌的腫瘤血管生成相關(guān)，柴胡皂苷D可顯著下調(diào)肝癌組織中COX-2的表達(dá)，降低VEGF活性，從而有效抑制肝癌模型大鼠的腫瘤血管形成[65]。蜈蚣和蝎毒提取物具有強(qiáng)效的攻毒散結(jié)作用，其中蜈蚣提取液能抑制肝癌的血管生成[66]，而蝎毒多肽提取物則通過(guò)抑制腫瘤微環(huán)境中血管生成相關(guān)因子DII4和NOTCH1表達(dá)來(lái)達(dá)到抑制腫瘤血管生成的目的[67]。

2.5 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡和自噬 肝癌的發(fā)生、發(fā)展都離不開(kāi)細(xì)胞自噬作用。自噬具有雙重作用，既可通過(guò)維持肝臟穩(wěn)態(tài)來(lái)清除腫瘤細(xì)胞，又能促使腫瘤微環(huán)境中腫瘤細(xì)胞增殖[68]。加味逍遙散方中柴胡皂苷、芍藥苷、茯苓多糖等成分可通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡與自噬，從而抑制肝癌的發(fā)生和發(fā)展。柴胡皂苷具有較為突出的抗癌作用，其中柴胡皂苷D不僅可以降低肝癌細(xì)胞的增殖速度，還可提高癌細(xì)胞的凋亡率[69]，并可通過(guò)負(fù)調(diào)控MTOR復(fù)合物信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和降低肝癌細(xì)胞H22中活性氧簇、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1水平及血管通透性[9，70]，促進(jìn)細(xì)胞線粒體功能和細(xì)胞自噬。白芍苷不僅能夠顯著抑制肝癌細(xì)胞HepG2的侵襲和遷移能力，而且對(duì)SMMC-7721細(xì)胞具有相同的作用效果，其機(jī)制為通過(guò)上調(diào)Caspase-3表達(dá)和增加Bcl-2相關(guān)X蛋白/Bcl-2比例，發(fā)揮促進(jìn)細(xì)胞凋亡的作用[71]。羧甲基茯苓多糖具有抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用，它可以通過(guò)線粒體途徑誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞HepG2凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞增殖[72]。有研究發(fā)現(xiàn)，甘草中的甘草素亦可促進(jìn)肝癌細(xì)胞的凋亡[73]。

2.6 調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境及提高機(jī)體免疫功能 腫瘤細(xì)胞的內(nèi)外微環(huán)境與腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和侵襲等進(jìn)程密切相關(guān)。腫瘤微環(huán)境中的各種免疫細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞相互依存、相互拮抗，形成了一個(gè)適宜腫瘤生長(zhǎng)的炎癥微環(huán)境[74]。加味逍遙散方中柴胡皂苷、茯苓三萜、茯苓多糖、蜈蚣提取液可通過(guò)提高機(jī)體免疫功能，減少腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸，從而更高效地發(fā)揮抗肝癌作用。柴胡皂苷D通過(guò)增強(qiáng)免疫系統(tǒng)功能、減少免疫逃逸的作用，從而發(fā)揮抗肝癌的作用[75-76]。茯苓三萜類化合物通過(guò)增強(qiáng)體外抗病毒活性、分泌抗腫瘤細(xì)胞因子、促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖、增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬能力等途徑，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境[77-80]。此外，有學(xué)者采用蜈蚣提取液干預(yù)裸鼠體內(nèi)的肝癌細(xì)胞BEL-7404原位腫瘤，結(jié)果顯示，蜈蚣提取液可明顯地抑制腫瘤生長(zhǎng)，并能增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能[67]。

3 小結(jié)與展望

加味逍遙散作為中藥復(fù)方，經(jīng)過(guò)加減調(diào)節(jié)后具有疏肝解郁、健脾除濕、祛痰化瘀、抗癌解毒的功效。近年來(lái)，學(xué)者們依托現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)技術(shù)開(kāi)展了大量相關(guān)基礎(chǔ)研究，結(jié)果表明加味逍遙散中的有效活性成分對(duì)肝癌的作用確切，通過(guò)抗炎、促進(jìn)細(xì)胞凋亡、提高機(jī)體免疫功能等方面均發(fā)揮了抗肝癌的作用[81-83]。加味逍遙散治療肝癌體現(xiàn)了中醫(yī)藥特色治療的整體觀和辨證方法論，以及中藥多成分、多層次、多療效、多靶點(diǎn)的作用機(jī)制，但目前的實(shí)驗(yàn)研究多為體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，對(duì)于抗癌成分在人體內(nèi)的作用機(jī)制和代謝情況未見(jiàn)報(bào)告。另外，加味逍遙散的有效活性成分可能通過(guò)腫瘤微環(huán)境發(fā)揮抗肝癌作用，但其具體機(jī)制尚有待深入研究加以驗(yàn)證。未來(lái)可從上述兩方面進(jìn)行深入研究。