利妥昔單抗對兒童高分期成熟B細胞非霍奇金淋巴瘤的療效研究

周 令 李戰華 李運玲

成熟B細胞淋巴瘤(mature B-cell non-hodgkin lymphoma，B-NHL)是一組具有高侵襲性、易侵犯中樞神經系統和早期骨髓轉移的淋巴瘤，其發病率約占兒童非霍奇金淋巴瘤總發病率的60%[1,2]。利妥昔單抗已在成人B細胞淋巴瘤的治療中展現出良好的效果[3]，但是在兒童成熟B細胞淋巴瘤的治療中缺乏臨床研究數據。本研究探索了利妥昔單抗聯合法國兒童腫瘤協會系列研究(LMB)89方案對臨床高分期成熟B細胞淋巴瘤患兒的療效及預后的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2014年7月至2019年12月我院收治的兒童非霍奇金淋巴瘤62例，中位年齡7.9(1.1～13.7)歲。其中35例采用法國兒童腫瘤協會系列研究(LMB)89方案[4]，設為對照組(LMB89組)，27例采用LMB89聯合利妥昔單抗治療方案，設為實驗組(LMB89+利妥昔單抗組)。該研究獲倫理委員會批準。

1.2 研究方法

1.2.1 納入排除標準 納入標準：①所有病例至少經過2家三甲醫院病理科診斷，且診斷意見一致，符合WHO造血與淋巴組織腫瘤分類(2016)診斷標準。②年齡小于18周歲。③監護人簽署知情同意書。④兒童非霍奇金淋巴瘤的St.Jude分期[5]Ⅲ～Ⅳ的患者。排除標準：①診斷后放棄繼續治療者或中途中斷治療者。②先天或后天免疫缺陷患者。③既往化療史者。④合并臟器功能不全或其他基礎疾病者。⑤化療禁忌癥者。

1.2.2 治療方案 LMB89組采用法國兒童腫瘤協會系列研究(LMB)89方案，根據腫瘤切除情況、臨床分期等將患者分為不同危險度，采用不同強度的化療方案治療。對高危組患者給予高劑量甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)8 g/m2治療。利妥昔單抗用法為LMB89療法基礎上給予利妥昔單抗375 mg/m2靜滴。使用時間為誘導化療前2天、誘導化療第1天和鞏固化療第1天給予利妥昔單抗，共計使用6個療程[6]。

1.2.3 治療效果評價 研究療效判斷標準[7]。完全緩解：病灶完全消失；部分緩解：病灶縮小≥50%，但未達到完全緩解；疾病穩定：腫瘤縮小不足50%或增大未超過25%；疾病進展：病灶增大>25%；復發：達到完全緩解后再次出現新發病灶。

1.2.4 隨訪 本研究隨訪采用電話或門診隨訪。停止化療24個月內每3個月復查1次，24個月后每6個月復查1次。無事件生存期：指確診至進展、復發或治療相關死亡時間。總生存期：指確診至死亡或隨訪截止時間。生存期：計算至患者末次隨訪日。失訪：是指結束化療后1年內患兒無隨訪記錄或第2個療程誘導化療完成后，患兒監護人放棄治療，根據末次隨訪時間和疾病狀態記錄。

1.3 統計學方法

應用SPSS 24.0統計學軟件對數據進行統計學分析處理。符合正態分布的計量資料用MEAN±SD描述，組間比較采用t檢驗；計數資料組間比較采用卡方檢驗。用Kaplan-Meier方法進行生存分析。P<0.05時差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般臨床資料

共納入62例的患兒中，男性48例，女性14例，兩組男性患兒占比分別為74.3%和81.5%；平均年齡分別為(7.8±3.4)歲和(8.1±3.9)歲，兩組比較無統計學差異(P>0.05)。原發部位、病理診斷、臨床分期、乳酸脫氫酶≥2ULN者和骨髓和(或)中樞神經受累等參數兩組相比均無統計學差異(P>0.05)，見表1。

表1 兩組樣本參數對比/例

2.2 治療效果和隨訪

對62例患兒進行治療后，LMB89組中有5例繼發感染，LMB89+利妥昔單抗組為8例，差異無統計學意義(P>0.05)。兩組發生腫瘤溶解綜合征的患兒例數分別為4例和2例，差異無統計學意義(P>0.05)。LMB89組在化療過程中出現肝功能受損1例，腸穿孔1例。LMB89+利妥昔單抗組出現肝功能受損1例，兩組化療并發癥總例數相比無統計學意義(P>0.05)。LMB89組因治療并發癥所致患兒死亡1例，見表2。

表2 兩組治療不良事件對比/例

隨訪截止至2020年12月1日，中位隨訪時間為41.2個月(6～75個月)。62例患兒中，完全緩解44例(22/22)，部分緩解9例(3/6)，疾病穩定2例(1/1)進展或復發13例(11/2)，其中11例死亡(10/1)，1例化療療程結束后死亡(1/0)，1例因經濟原因放棄治療后死亡(0/1)，2例失訪(2/0)。

2.3 生存分析

LMB89組5年無事件生存率為68.8%，5年總生存率為62.9%，LMB89+利妥昔單抗組5年無事件生存率為92.6%，5年總生存率為92.6%，比較兩組間5年無事件生存率和5年總生存率，差異均有統計學意義(P=0.041，P=0.022)，見圖1。

圖1 兩組患者5年無事件生存率和5年總生存率

3 討論

成熟B細胞非霍奇金淋巴瘤是兒童非霍奇金淋巴中最常見的類型，在過去的半個世紀，根據不同危險因素給予不同強度的聯合化療是治療兒童成熟B細胞非霍奇金淋巴瘤的基本方式，目前，LMB89/96和BFM95方案是國際公認的標準治療方案[1,8]。國際多中心研究提示兒童成熟B細胞非霍奇金淋巴瘤，5年無事件生存率約80%，是可治愈性腫瘤[9]，但化療后出現復發或進展的患兒生存率不足30%，是亟待解決的難題[10]。利妥昔單抗在難治或復發的成熟B細胞淋巴瘤的治療中應用較多[11]，近年來也有初診病例的報道[4,12]。本研究旨在目前國際公認方案基礎上聯用利妥昔單抗治療Ⅲ～Ⅳ期成熟B細胞非霍奇金淋巴瘤患兒，對預后產生了積極影響，不良事件無顯著差異。

成熟B細胞非霍奇金淋巴瘤以伯基特淋巴瘤和彌漫大B細胞淋巴瘤最為常見，在我們的研究中呈現出同樣的病理分布特征，且有報道提示，患兒中男性比例更高，腹腔腫瘤、頸部淋巴結腫大為最常見臨床表現[13]。本研究中納入的62例患兒中，男性48例，而女性僅為14例，且以腹腔受累占比顯著，證實了以上結論。我們納入了的全部為Ⅲ～Ⅳ期的患兒，這部分人群治療失敗率高，合并癥發生率高，死亡率高[14]，應當作為今后臨床研究的重點方向。

LMB89方案針對成熟B細胞非霍奇金淋巴瘤侵襲性強、倍增時間短和惡性程度較高的特性，在治療早期給予大劑量化療藥物，待病情完全緩解后短時間內停止化療。本研究采用這種高劑量、短療程化療方案作為基礎治療方案，可以在保證療效的同時提高治療安全性，聯用利妥昔單抗后5年無事件生存率和5年總生存率顯著提高，這與Minard-Colin等的研究結果一致[15]，而在一項關于成人的研究中，利妥昔單抗聯合化療對患者的預后顯著有益，這提示在傳統化療方案的同時聯用利妥昔單抗治療對臨床高分期的成熟B細胞非霍奇金淋巴瘤患兒生存期有益。本研究中LMB89組的5年無事件生存率和5年總生存率低于文獻報道水平[16]，主要原因如下：一是由于本研究納入的均為臨床分期Ⅲ～Ⅳ期的患兒，部分患兒就診時病情已處于晚期；二是研究病例數較少；三是受家庭經濟等因素的影響。我們觀察分析不良事件時發現兩組不良事件發生無統計學差異，提示標準化療聯用利妥昔單抗可能是較為安全的選擇。有研究提示，在治療晚期成熟B細胞非霍奇金淋巴瘤兒童時會增加患兒感染和低丙種球蛋白血癥的發生的風險[15]，本研究未能觀察到相同的現象，可能是由于病例數較少所致，這是本研究存在的不足。

綜上，本研究表明，利妥昔單抗聯合LMB89化療能夠改善高分級成熟B細胞非霍奇金淋巴瘤患兒的預后，且未觀察到不良反應事件增加，但是利妥昔單抗聯合化療藥物的治療方法的有效性及安全性仍需大樣本的多中心、隨機、對照研究進一步證實。