免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)結(jié)腸炎的診療進(jìn)展

張旭暉 綜述 王晰程 審校

免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）通過阻斷負(fù)向調(diào)節(jié)信號(hào)，進(jìn)而通過增強(qiáng)免疫應(yīng)答發(fā)揮抗腫瘤作用，已在多種惡性腫瘤的治療中發(fā)揮重要作用。隨著ICIs 的廣泛應(yīng)用，研究者對(duì)免疫相關(guān)不良事件（immune-related adverse events，irAEs）的認(rèn)識(shí)也在不斷深入。結(jié)腸是irAEs 常見的受累部位，其最典型表現(xiàn)為腹瀉及結(jié)腸炎[1]，其他表現(xiàn)包括腹痛、便血、惡心、嘔吐等，嚴(yán)重的免疫相關(guān)消化道不良反應(yīng)是導(dǎo)致ICIs 停用的常見原因。

1 ICIs 相關(guān)結(jié)腸炎的流行病學(xué)

參考美國國立癌癥研究所常見不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)5.0 版（CTCAE v5.0），可根據(jù)臨床表現(xiàn)將ICIs 相關(guān)結(jié)腸炎按結(jié)腸炎及腹瀉嚴(yán)重程度分為5 級(jí)（表1）[2]。

表1 結(jié)腸炎及腹瀉的不良事件等級(jí)[2]

迄今，美國食品藥品管理局（FDA）已批準(zhǔn)7 種ICIs用于惡性腫瘤的治療，包括伊匹木單抗（ipilimumab）、帕博利珠單抗（pembrolizumab）、納武利尤單抗（nivolumab）、西米普利單抗（cemiplimab）、阿替利珠單抗（atezolizumab）、阿維魯單抗（avelumab）和度伐利尤單抗（durvalumab）。國內(nèi)上市的替雷利珠單抗、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、特瑞普利單抗均為抗程序性死亡受體-1（programmed cell death 1，PD-1）抗體。已上市ICIs 在早期臨床試驗(yàn)中腹瀉及結(jié)腸炎發(fā)生率見表2。

表2 已上市ICIs 早期試驗(yàn)中腹瀉及結(jié)腸炎的發(fā)生率

綜合各項(xiàng)臨床試驗(yàn)的結(jié)果，Wang 等[15]在一項(xiàng)納入了34 項(xiàng)臨床研究（n=8 863）的薈萃分析中指出，接受免疫治療的患者中，結(jié)腸炎的發(fā)生率為2.4%（95% CI：1.6%～3.6%），其中3～4 級(jí)結(jié)腸炎發(fā)生率為1.7% （95% CI：1.1%～2.5%）。接受抗CTLA-4 治療的患者消化道相關(guān)irAEs 的發(fā)生率及嚴(yán)重程度明顯高于接受抗PD-1/程序性死亡配體-1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）治療的患者，且聯(lián)合治療比使用ICIs 單藥治療具有更強(qiáng)的胃腸道毒性。消化道相關(guān)irAEs 可出現(xiàn)在免疫治療中的任意時(shí)間，對(duì)于接受PD-1/PD-L1 抑制劑治療的患者，出現(xiàn)胃腸道毒性的中位時(shí)間約為3 個(gè)月[16]，對(duì)于抗CTLA-4 治療的患者，結(jié)腸炎通常發(fā)生于首次用藥后的4～8 周，從發(fā)現(xiàn)結(jié)腸炎到末次用藥的中位時(shí)間為11 天，最長時(shí)間不超過2 個(gè)月[17]。

2 ICIs 相關(guān)結(jié)腸炎的臨床癥狀及診斷

ICIs 相關(guān)結(jié)腸炎的臨床表現(xiàn)沒有特異性，需要與消化道感染及原發(fā)腫瘤癥狀鑒別，診斷依賴于臨床癥狀與用藥的時(shí)間關(guān)系、實(shí)驗(yàn)室檢查及內(nèi)鏡、組織學(xué)特征。

ICIs 相關(guān)結(jié)腸炎患者通常出現(xiàn)貧血、低白蛋白血癥及血清C-反應(yīng)蛋白升高，少數(shù)患者可出現(xiàn)抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）等免疫性抗體陽性[18]。對(duì)于出現(xiàn)腹瀉及結(jié)腸炎的患者，應(yīng)通過血常規(guī)、電解質(zhì)、肝腎功能等血液學(xué)檢查評(píng)估一般情況，并完善糞便病原學(xué)檢查除外感染。此外，某些糞便生物標(biāo)志物對(duì)ICIs 相關(guān)結(jié)腸炎診斷具有參考價(jià)值，乳鐵蛋白（lactoferrin，LF）及鈣衛(wèi)蛋白（calprotectin）被用于炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）的診斷、活動(dòng)性及療效評(píng)估、復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)。一項(xiàng)回顧性研究表明，通過檢測(cè)乳鐵蛋白，對(duì)檢出內(nèi)鏡下或組織學(xué)腸道炎癥的敏感度分別為70%和90%。腸道潰瘍患者的糞便鈣衛(wèi)蛋白的平均值明顯高于內(nèi)鏡下表現(xiàn)正常的患者。如果以糞便鈣衛(wèi)蛋白> 150 mcg/g 為臨界標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)內(nèi)鏡下潰瘍、水腫、糜爛的檢出敏感度為68%，對(duì)炎性細(xì)胞浸潤、隱窩膿腫等組織學(xué)炎癥的檢出敏感度為86%[19]。作為非侵入性手段，可以通過檢測(cè)糞便中鈣衛(wèi)蛋白水平動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)結(jié)腸炎，減少頻繁使用內(nèi)窺鏡的負(fù)擔(dān)[20]。

ICIs 相關(guān)結(jié)腸炎內(nèi)鏡下多表現(xiàn)為黏膜充血、血管紋理消失、糜爛和潰瘍形成，病變可彌漫分布，也可呈節(jié)段性分布，多累及左半結(jié)腸。病理組織學(xué)圖像多出現(xiàn)中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤等急性結(jié)腸炎表現(xiàn)，也有部分出現(xiàn)慢性炎癥性腸病的特征, 如單核細(xì)胞及中性粒細(xì)胞浸潤、肉芽腫隱窩異常 （萎縮、扭曲和分支） 等[18]。內(nèi)鏡檢查的時(shí)機(jī)是影響預(yù)后的重要因素，及時(shí)完善內(nèi)鏡檢查的患者預(yù)后較好[19]，需要接受重癥監(jiān)護(hù)及使用生物制劑治療比例較低。影像學(xué)檢查也是診斷及評(píng)估結(jié)腸炎的手段之一，研究表明[21]通過CT評(píng)估組織學(xué)陽性的結(jié)腸炎的陽性預(yù)測(cè)值高達(dá)96%，對(duì)于需要使用糖皮質(zhì)激素緩解癥狀的結(jié)腸炎陽性預(yù)測(cè)值為92%。綜上，內(nèi)鏡及影像學(xué)檢查對(duì)于ICIs 相關(guān)結(jié)腸炎的早期診斷、指導(dǎo)治療具有重要意義。對(duì)于2 級(jí)及2 級(jí)以上的結(jié)腸炎/腹瀉患者，應(yīng)及時(shí)完善內(nèi)鏡檢查。

目前，ICIs 相關(guān)結(jié)腸炎的診斷仍缺乏“金標(biāo)準(zhǔn)”，需要結(jié)合臨床、實(shí)驗(yàn)室檢查、內(nèi)鏡及組織學(xué)檢查及影像學(xué)表現(xiàn)，在除外感染性及其他非感染性腸炎后進(jìn)行診斷。對(duì)結(jié)腸炎活動(dòng)性的監(jiān)測(cè)依賴于內(nèi)鏡，缺乏經(jīng)濟(jì)簡便的檢測(cè)手段。鈣衛(wèi)蛋白等血清學(xué)指標(biāo)對(duì)評(píng)估結(jié)腸炎活動(dòng)性具有一定參考價(jià)值，但該指標(biāo)對(duì)ICIs 相關(guān)結(jié)腸炎診斷的截?cái)嘀瞪袩o統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，不同研究中用于預(yù)測(cè)組織學(xué)緩解的臨界值差別較大，對(duì)于疾病活動(dòng)性的監(jiān)測(cè)及療效評(píng)估的價(jià)值仍需要更多的前瞻性研究探索。在IBD 的前瞻性研究中，腸道超聲展現(xiàn)了腸壁厚度與疾病活動(dòng)性以及療效的良好相關(guān)性[22]，作為相對(duì)經(jīng)濟(jì)、無創(chuàng)的檢查手段，未來可在ICIs 相關(guān)結(jié)腸炎的研究中進(jìn)一步驗(yàn)證。

3 ICIs 相關(guān)結(jié)腸炎的臨床管理

ICIs 相關(guān)結(jié)腸炎處理原則是及時(shí)有效控制癥狀、減少復(fù)發(fā)及并發(fā)癥，進(jìn)而最大化腫瘤免疫治療的收益。對(duì)于出現(xiàn)1 級(jí)消化道不良事件的患者，可繼續(xù)ICIs 治療，必要時(shí)予以補(bǔ)液、洛哌丁胺止瀉等對(duì)癥治療，同時(shí)避免高纖維/乳糖飲食以免加重癥狀。2 級(jí)患者應(yīng)暫停ICIs，初始口服潑尼松1 mg/kg·d，若48～72 h 內(nèi)癥狀無明顯緩解，潑尼松加量至2 mg/kg·d，必要時(shí)使用英夫利西單抗。出現(xiàn)3 級(jí)不良事件的患者應(yīng)暫停抗CLTA-4 治療，在癥狀緩解后可考慮改用抗PD-1/PDL1 治療，而出現(xiàn)4 級(jí)不良事件的患者應(yīng)永久停止免疫治療。對(duì)于3 級(jí)及3 級(jí)以上的重度患者，應(yīng)靜脈使用甲基潑尼松龍2 mg/kg·d，如癥狀在48 h 內(nèi)未緩解，應(yīng)加用英夫利西單抗或維多珠單抗，并在癥狀控制后及時(shí)減停激素。對(duì)于使用糖皮質(zhì)激素有效的患者，中度患者應(yīng)在2～4 周內(nèi)逐漸減停激素，重度患者調(diào)整為口服潑尼松后在4~8 周內(nèi)減停，并監(jiān)測(cè)血糖，補(bǔ)充維生素D 和鈣，以減少感染、骨質(zhì)疏松等激素相關(guān)不良事件的風(fēng)險(xiǎn)[23]。英夫利西單抗適用于激素治療無效的患者，通常劑量為5 mg/kg·d，由于存在加重感染和心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)在使用前完善相關(guān)檢查除外穿孔、結(jié)核、嚴(yán)重感染及心功能不全等因素。維多珠單抗的用法用量并未在相關(guān)指南中說明，在治療胃腸道irAEs 的相關(guān)報(bào)道中，研究者參考了維多珠單抗在治療IBD 中的方案，分別于第0、2、6 周給藥300 mg，具有良好的安全性[24]。

對(duì)比英夫利西單抗及維多珠單抗對(duì)ICIs 相關(guān)腹瀉/結(jié)腸炎的療效及安全性評(píng)價(jià)仍需要更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，相關(guān)的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行之中。對(duì)于生物制劑治療無效的患者，目前仍缺乏足夠有效的治療手段。烏司奴單抗等新型生物制劑在IBD 治療中展現(xiàn)了良好的療效和安全性[25]，但尚未在ICIs 相關(guān)結(jié)腸炎治療中應(yīng)用，有待相關(guān)臨床研究明確。此外，口服小分子靶向藥物因其給藥的方便性，也是未來的發(fā)展方向。

4 ICIs 相關(guān)結(jié)腸炎的研究進(jìn)展

4.1 糞便菌群移植

糞便菌群移植（fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT）通過轉(zhuǎn)移從糞便樣本中提取到的菌群到另一名患者的體內(nèi)，用以改善接受者體內(nèi)的腸道菌群，已被用于治療艱難梭菌相關(guān)性腸炎及慢性炎癥性腸病[26-27]。2018年報(bào)道了2 例通過FMT 達(dá)到完全緩解的ICIs相關(guān)結(jié)腸炎病例[28]，兩例患者在接受了免疫治療后出現(xiàn)嚴(yán)重的結(jié)腸炎，且英夫利西單抗及維多珠單抗的治療無效，在接受了FMT 治療后臨床癥狀完全緩解，內(nèi)鏡檢查提示潰瘍消退，炎癥明顯減輕。一項(xiàng)回顧性分析（n=826）表明接受ICIs 治療后使用厭氧菌活性的抗生素會(huì)增加發(fā)生ICIs 相關(guān)結(jié)腸炎的風(fēng)險(xiǎn)，提示了腸道菌群失調(diào)與結(jié)腸炎的關(guān)聯(lián)[29]。

雖然FMT 展現(xiàn)了對(duì)難治性結(jié)腸炎的初步成效，但實(shí)際臨床應(yīng)用仍存在諸多問題。首先，F(xiàn)MT 的供體、受體選擇、糞便處理、移植時(shí)機(jī)、移植方式等問題需要更多的研究以實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化。其次，F(xiàn)MT 的安全性和遠(yuǎn)期療效需要更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。有個(gè)案報(bào)道，兩例來自不同臨床試驗(yàn)的患者因接受了同一供者的糞便而發(fā)生了產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（extended spectrum βlactamases，EBSL）大腸桿菌菌血癥，并導(dǎo)致其中一人死亡[30]，細(xì)菌培養(yǎng)顯示來自此供者的糞便膠囊中均存在產(chǎn)EBSL 大腸桿菌，兩例患者接受FMT 之前的糞便培養(yǎng)結(jié)果為陰性，而基因測(cè)序顯示受者血液樣本中細(xì)菌與供者糞便中的細(xì)菌具有遺傳相關(guān)性，證實(shí)患者因FMT 導(dǎo)致嚴(yán)重感染。盡管供者接受了嚴(yán)格的篩查，但糞便樣本的質(zhì)量仍難以保障，F(xiàn)MT 的質(zhì)控和標(biāo)準(zhǔn)化仍然任重道遠(yuǎn)。

4.2 ICIs 相關(guān)結(jié)腸炎的預(yù)測(cè)指標(biāo)

目前尚缺乏可以明確預(yù)測(cè)ICIs 相關(guān)結(jié)腸炎的常規(guī)生物標(biāo)志物。有研究表明免疫治療前腸道微生物組的組成與胃腸道毒性相關(guān)，基線微生物組富含厚壁菌屬的患者使用抗CTLA-4 治療有更好的預(yù)后及更高的結(jié)腸炎風(fēng)險(xiǎn)[31]。此外，細(xì)胞因子水平也可用于預(yù)測(cè)伊匹木單抗治療后的胃腸道毒性[32]，高基線IL-17 水平與治療后3 級(jí)腹瀉及結(jié)腸炎的發(fā)生率正相關(guān)。Lim 等[33]通過評(píng)估接受抗PD-1 治療或者抗PD-1 聯(lián)合抗CTLA-4 治療6 周內(nèi)患者細(xì)胞因子的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)共有11 種細(xì)胞因子的表達(dá)升高與嚴(yán)重irAEs 相關(guān)，并整合為CYTOX 評(píng)分，用于預(yù)測(cè)免疫治療中的嚴(yán)重irAEs，驗(yàn)證隊(duì)列顯示了良好的相關(guān)性。Shahabi等[34]對(duì)接受了伊匹木單抗治療的169 例患者的血樣進(jìn)行了基因表達(dá)譜分析，通過對(duì)比出現(xiàn)2 級(jí)以上胃腸道毒性和未出現(xiàn)胃腸道毒性患者的CD177 表達(dá)水平差異，發(fā)現(xiàn)3 周治療后CD177 高表達(dá)與胃腸道毒性相關(guān)，但敏感性較差，而11 周治療后無論是否出現(xiàn)胃腸道毒性，均有CD177 的高表達(dá)。

5 結(jié)語

隨著免疫治療適應(yīng)證的拓展以及目標(biāo)人群的不斷擴(kuò)大，ICIs 相關(guān)結(jié)腸炎已不再罕見。ICIs 相關(guān)結(jié)腸炎的診斷主要依賴于內(nèi)鏡及組織學(xué)檢查，其他輔助檢查手段及生物標(biāo)志物的作用需要進(jìn)一步驗(yàn)證。糖皮質(zhì)激素、英夫利西單抗及維多珠單抗為代表的生物制劑是目前ICIs 相關(guān)結(jié)腸炎治療的基石，通過規(guī)律用藥和對(duì)癥支持治療，可以使大多數(shù)患者癥狀緩解。然而目前缺乏針對(duì)激素及生物制劑不敏感難治性腸炎的有效手段，F(xiàn)MT 為難治性腸炎的治療提供了一種思路，但距離投入實(shí)際臨床應(yīng)用還有較遠(yuǎn)的距離。如何開發(fā)更加方便靈敏的檢查手段、針對(duì)難治性腸炎的新型療法和藥物，將是未來針對(duì)ICIs 相關(guān)結(jié)腸炎研究的重點(diǎn)所在。