胚系BRCA基因突變?nèi)橄侔┑呐R床診治進(jìn)展

陳茜 綜述 張頻 審校

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，5%～10%的乳腺癌與遺傳基因突變相關(guān)[1]，其中最常見的易感基因?yàn)锽RCA[2]。胚系BRCA 基因突變顯著增加女性乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但同時(shí)也是治療的靶點(diǎn)。隨著聚ADP-核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）抑制劑olaparib、talazoparib 的相繼上市，胚系BRCA突變?nèi)橄侔┻M(jìn)入了靶向治療的時(shí)代。本文將對(duì)胚系BRCA 突變?nèi)橄侔┡R床研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為臨床實(shí)踐提供指導(dǎo)。

1 胚系BRCA 基因突變與同源重組修復(fù)通路

BRCA 基因包括BRCA1 和BRCA2，均屬于抑癌基因，分別編碼乳腺癌易感蛋白BRCA1 和BRCA2。BRCA 突變患者占全球乳腺癌患者的3%～4%，國(guó)內(nèi)一項(xiàng)納入8 085 例乳腺癌患者的研究顯示，BRCA 在中國(guó)乳腺癌患者中的突變率為5.3%[1]。中國(guó)人群數(shù)據(jù)顯示，BRCA1 和BRCA2 基因突變攜帶者在70 歲前乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)分別為37.9%和36.5%[3]。BRCA基因突變分為兩種類型：胚系突變是指來源生殖細(xì)胞的突變，可遺傳給后代；體細(xì)胞突變是指發(fā)生于腫瘤細(xì)胞中的突變，為非遺傳性突變。目前，研究較多的為胚系BRCA 基因突變。

DNA 同源重組修復(fù)（homologous recombination repair，HRR）是DNA 雙鏈斷裂最重要的修復(fù)路徑。HRR 過程中的關(guān)鍵性步驟是DNA 末端剪切，由BRCA1 和其他蛋白聯(lián)合啟動(dòng)，而BRCA2 則負(fù)載相關(guān)蛋白至DNA 損傷部位。因此，BRCA1 和BRCA2 是HRR 途徑中的關(guān)鍵蛋白。BRCA 突變會(huì)造成BRCA1和BRCA2 蛋白功能喪失，引起同源重組修復(fù)缺陷（homologous recombination deficiency，HRD）[4]，增加基因組不穩(wěn)定性，導(dǎo)致乳腺癌的發(fā)生。

2 胚系BRCA 突變?nèi)橄侔┑呐R床特征及預(yù)后

與散發(fā)性乳腺癌相比，BRCA 相關(guān)乳腺癌具有確診時(shí)年輕，對(duì)側(cè)乳腺癌發(fā)病率高、罹患第二原發(fā)癌等特點(diǎn)。BRCA1 突變?nèi)橄侔┒啾憩F(xiàn)為三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC），組織學(xué)分級(jí)較BRCA2 突變?nèi)橄侔└摺RCA2 突變?nèi)橄侔┓肿臃中投酁長(zhǎng)uminal 型。BRCA 突變可以常染色體顯性遺傳方式傳遞給子代，家族個(gè)體罹患乳腺癌及卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高，罹患前列腺癌、胰腺癌及其他腫瘤風(fēng)險(xiǎn)同樣增高。

目前，胚系BRCA 突變與乳腺癌的預(yù)后關(guān)系尚存爭(zhēng)議。一項(xiàng)前瞻性POSH 研究結(jié)果顯示，BRCA 突變患者與非突變者的2、5 和10年總生存（overall survival，OS）率均相似，而在TNBC 患者中，BRCA 突變攜帶者的2年OS 率比未攜帶者高（95%vs.91%，P=0.047），但5年和10年OS 率均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示在TNBC 患者中，BRCA 突變患者早期可能具有生存優(yōu)勢(shì)[5]。但也有研究表明，BRCA 突變與患者的不良預(yù)后相關(guān)[6]。為明確BRCA 突變與乳腺癌患者預(yù)后的關(guān)系，需進(jìn)行更多的前瞻性研究。

3 胚系BRCA 突變?nèi)橄侔┲委熯M(jìn)展

3.1 PARP 抑制劑

PARP 是一種催化ADP 核糖基化的核酶，可通過其自身結(jié)構(gòu)識(shí)別DNA 單鏈損傷，并作為底物催化相應(yīng)的蛋白聚合，從而完成對(duì)DNA 單鏈的損傷修復(fù)。PARP 抑制劑阻礙細(xì)胞的DNA 單鏈損傷修復(fù)通路，引起DNA 單鏈損傷的累積，而BRCA 突變患者因HRD 導(dǎo)致DNA 雙鏈損傷修復(fù)不能進(jìn)行。當(dāng)兩種DNA 損傷修復(fù)通路同時(shí)受阻時(shí)，產(chǎn)生“合成致死”作用，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。因此，存在BRCA 突變的腫瘤細(xì)胞能夠被PARP 抑制劑靶向殺傷[7]。目前，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的PARP 抑制劑有olaparib、talazoparib、rucaparib、niraparib，其中olaparib 及talazoparib 在乳腺癌中進(jìn)行了廣泛而深入的研究。

3.1.1 晚期解救治療 olaparib 是首個(gè)獲批治療胚系BRCA 突變晚期乳腺癌的PARP 抑制劑。OlympiAD 研究結(jié)果顯示，olaparib 組較標(biāo)準(zhǔn)化療組延長(zhǎng)無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）近3 個(gè)月，客觀緩解率（objective response rate，ORR）提高近1倍[8]。該研究的中位隨訪26 個(gè)月的最終結(jié)果顯示，兩組OS 無顯著性差異，但亞組分析提示，一線使用olaparib 與單藥化療的患者相比，OS 顯著延長(zhǎng)（22.6個(gè)月vs.14.7 個(gè)月，P=0.02），提示olaparib 在晚期未接受過化療的患者中獲益更為明顯。olaparib 的3 級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生率低于化療組，長(zhǎng)期安全性可控，耐受性好[9]。隨后另一PARP 抑制劑talazoparib 進(jìn)行了類似的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示相比于單藥化療，talazoparib 治療組PFS 獲益同樣增加3 個(gè)月[10]，但在后續(xù)的分析中未展現(xiàn)出OS 的明顯獲益[11]。目前，國(guó)內(nèi)外指南均推薦，對(duì)于胚系BRCA 突變的晚期乳腺癌患者可行PARP 抑制劑治療。

3.1.2 新輔助治療 PARP 抑制劑在乳腺癌新輔助治療中也初顯療效。一項(xiàng)小樣本Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，20例胚系BRCA 突變的HER-2 陰性可手術(shù)乳腺癌患者行單藥talazoparib 新輔助治療6 個(gè)月，病理完全緩解（pathological complete response，pCR）率高達(dá)53%，提示PARP 抑制劑在新輔助治療中同樣有獲益[12]。GeparOLA Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，在BRCA 突變或HRD 高評(píng)分的HER-2 陰性早期乳腺癌患者中，紫杉醇聯(lián)合olaparib 或卡鉑方案的pCR 率無顯著性差異[13]。該研究雖為陰性結(jié)果，但仍提示PARP 抑制劑聯(lián)合紫杉在新輔助治療中也可以發(fā)揮較強(qiáng)抗腫瘤作用，具有更好的安全性及耐受性。PARP 抑制劑在新輔助治療中的作用值得進(jìn)一步研究。

3.1.3 輔助治療 OlympiA Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，胚系BRCA 突變的高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)乳腺癌術(shù)后患者完成常規(guī)的（新）輔助化療后，行olaparib 強(qiáng)化輔助治療，3年無侵襲性疾病生存（invasive disease-free survival，iDFS）率絕對(duì)獲益達(dá)到8.8%，3年無遠(yuǎn)處疾病生存（distant disease-free survival，DDFS）率也優(yōu)于安慰劑組[14]，不良反應(yīng)與Robson 等[8]研究一致。該研究提示對(duì)于胚系BRCA 突變的高風(fēng)險(xiǎn)、HER-2 陰性早期乳腺癌患者，在完成新輔助或輔助治療后序貫olaparib治療1年可顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，延長(zhǎng)患者的iDFS。PARP抑制劑在BRCA 突變?nèi)橄侔┗颊咧械呐R床試驗(yàn)見表1。

表1 PARP 抑制在BRCA 突變?nèi)橄侔┲械闹饕R床試驗(yàn)結(jié)果

3.2 鉑類藥物

鉑類藥物是臨床上最常見的一類化療藥，具有良好的抗腫瘤作用。鉑類藥物通過跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞，在細(xì)胞內(nèi)發(fā)生離解反應(yīng)生成水合鉑陽離子，可與腫瘤細(xì)胞的DNA 雙鏈共價(jià)交聯(lián)，形成鉑-DNA 加合物，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞DNA 雙鏈斷裂。BRCA 可通過HRR 途徑修復(fù)鉑類化療藥物損傷后的腫瘤細(xì)胞DNA，導(dǎo)致鉑類藥物耐藥，而存在BRCA 突變的腫瘤細(xì)胞DNA 雙鏈損傷修復(fù)受阻，使得腫瘤細(xì)胞對(duì)鉑類藥物更加敏感[16]。

3.2.1 晚期解救治療 晚期乳腺癌的鉑類藥物相關(guān)臨床研究入組患者多為TNBC，BRCA 突變患者多作為亞組進(jìn)行分析。研究顯示，在胚系BRCA 突變的TNBC 患者中（n=43），卡鉑較多西他賽有更好的療效，ORR 提高1 倍以上[17]。提示卡鉑可能是胚系BRCA突變的TNBC 患者更佳的臨床選擇。

3.2.2 新輔助治療 基于鉑類在BRCA 突變晚期乳腺癌治療中的有效性，對(duì)其在新輔助治療中也進(jìn)行了相關(guān)研究。一項(xiàng)單臂、Ⅱ期臨床試驗(yàn)入組107 例BRCA 突變的早期乳腺癌患者（76%為TNBC），采用順鉑單藥治療4 個(gè)周期，pCR 率達(dá)61%，提示BRCA突變患者對(duì)順鉑高度敏感[18]。INFORM II 期臨床試驗(yàn)比較了順鉑與蒽環(huán)聯(lián)合環(huán)磷酰胺在胚系BRCA 突變?nèi)橄侔┗颊咝螺o助治療中的療效，結(jié)果顯示順鉑組的pCR 率及殘留病灶負(fù)荷（residual cancer burden，RCB）評(píng)分為0 分或1 分的患者比例均低于聯(lián)合組[19]。因此，在胚系BRCA 突變?nèi)橄侔┗颊叩男螺o助治療中，含鉑類藥物的治療方案的優(yōu)勢(shì)仍不明確，需要開展更廣泛的臨床研究。

3.2.3 輔助治療 鉑類藥物在BRCA 突變?nèi)橄侔┗颊咻o助治療中的價(jià)值目前仍不明確。國(guó)內(nèi)研究顯示，在TNBC 患者中紫杉聯(lián)合卡鉑治療組5年DFS 絕對(duì)獲益達(dá)6.4%，但在胚系BRCA 突變亞組乳腺癌患者中，紫杉聯(lián)合卡鉑組與對(duì)照組的DFS 無顯著性差異，而HRR 突變者中紫杉聯(lián)合卡鉑方案顯著提高患者DFS（88.4%vs.76.3%，P=0.04）[20]。該研究提示紫杉醇聯(lián)合卡鉑輔助治療可作為TNBC 患者的治療選擇，HRR 突變患者獲益較多。鉑類藥物在BRCA 突變?nèi)橄侔┲械闹饕R床試驗(yàn)結(jié)果見表2。

表2 鉑類藥物在BRCA 突變?nèi)橄侔┲械闹饕R床試驗(yàn)結(jié)果

3.3 PARP 抑制劑聯(lián)合化療及免疫檢查點(diǎn)抑制劑

PARP 抑制劑聯(lián)合鉑類藥物被認(rèn)為能增加BRCA 突變?nèi)橄侔┗颊叩闹委煫@益。veliparib 為一種選擇性PARP 抑制劑，BROCADE3 Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，在紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案基礎(chǔ)上加用veliparib，較安慰劑組延長(zhǎng)BRCA 突變晚期乳腺癌患者PFS 1.9 個(gè)月，但血液學(xué)毒性較為明顯[15]。PARP 抑制劑聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑可能產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。TOPACIOⅡ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，在可評(píng)估療效的47 例TNBC 患者中，niraparib 聯(lián)合pembrolizumab 治療的ORR 為21%，而在BRCA 突變患者中兩藥聯(lián)合ORR 高達(dá)47%[21]。Ⅰ/Ⅱ期MEDIOLA 研究評(píng)估了olaparib 聯(lián)合durvalumab 在胚系BRCA 突變的晚期乳腺癌患者（n=34）中的療效，結(jié)果顯示3 個(gè)月疾病控制 率（disease control rate，DCR）為80%，ORR 達(dá)63.3%，進(jìn)一步證實(shí)了PARP 抑制劑聯(lián)合免疫治療在乳腺癌中的可行性[22]。PARP 抑制劑聯(lián)合鉑類藥物或免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效與安全性仍需進(jìn)一步的研究。

4 結(jié)語

胚系BRCA 突變顯著增加女性乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，PARP 抑制劑的出現(xiàn)改變了BRCA 突變?nèi)橄侔┗颊叩闹委煵呗浴Ｄ壳埃琍ARP 抑制劑已作為BRCA 突變晚期乳腺癌患者二線及以上的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇。同時(shí)olaparib 強(qiáng)化輔助治療能進(jìn)一步降低早期高危乳腺癌患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。鉑類藥物在BRCA 突變晚期乳腺癌患者中療效明確，可作為臨床治療選擇之一。PARP 抑制劑聯(lián)合鉑類藥物或免疫檢查點(diǎn)抑制劑初顯療效，是進(jìn)一步探索的方向。今后應(yīng)積極開展更為廣泛的臨床研究，探索PARP 抑制劑單藥或聯(lián)合治療在乳腺癌治療中的作用，制定更優(yōu)化的治療策略，改善患者的生存。