安羅替尼治療四肢韌帶樣纖維瘤有效性和安全性的回顧性研究*

文陽 徐靜 鄭傳禧 王一天 方建國 閔理 屠重棋

世界衛生組織（WHO）對韌帶樣纖維瘤（desmoidtype fibromatosis，DF）的定義是發生于深層結締組織的纖維母細胞克隆增生性腫瘤，其特征是呈浸潤性生長，有局部復發的傾向，無轉移能力[1]。DF 最常發病于15～60 歲，女性較男性更為常見。DF 幾乎可發生于人體的任何解剖部位，其中常見的受累部位為腹壁、腹膜和四肢[2]。根據DF 發病位置不同，患者可表現為相應部位疼痛、活動范圍減少或無法活動、腸梗阻或穿孔、腎盂積水以及許多其他癥狀[3]。其中，四肢DF通常預示著更高的復發風險以及更差的預后，給外科治療帶來了極大的困難[4]。

目前，根治性手術切除是DF 的主要治療方法，包括對腫瘤及其鄰近組織的廣泛切除[5]。此外，也可以選擇放療、手術聯合放療或者系統治療[6-7]。系統治療包括抗激素治療、非甾體抗炎藥（non-steroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）治療、低劑量化療、酪氨酸激酶抑制劑靶向治療和包括脂質體阿霉素的全劑量化療等方案[1]。作為靶向治療藥物，酪氨酸激酶抑制劑已用于DF 治療，并表現出一定的疾病緩解率[8-9]。安羅替尼作為一種新型多靶點酪氨酸激酶抑制劑，可與血管內皮細胞生長因子受體1（vascular endothelial growth factor receptor 1，VEGFR1）、血管內皮細胞生長因子受體2（VEGFR2）、血管內皮細胞生長因子受體3（VEGFR3）、血小板源性生長因子受體（plateletderived growth factor receptor，PDGFR） -α 和成纖維細胞生長因子受體（fibroblast growth factor receptor，FGFR）等靶向結合，進而抑制腫瘤血管生成和腫瘤細胞增殖[10]。中國已批準安羅替尼為非小細胞肺癌的三線治療藥物。同時，作為甲狀腺髓樣癌和軟組織肉瘤的二線治療藥物，安羅替尼可表現出持久的抗腫瘤活性[11]。然而，安羅替尼在治療四肢DF 中的作用尚不清楚，因此本文回顧性分析接受安羅替尼治療的四肢DF 患者的臨床及隨訪資料，評估其有效性和安全性。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2019年1月至2020年4月于四川大學華西醫院接受安羅替尼治療的26 例DF 患者，其中男性7 例，女性19 例，中位年齡為27（范圍16-82）歲。納入標準：1）經病理確診的DF；2）DF 位于四肢（包括肩胛帶和臀部）；3）手術無法切除的原發性或復發性DF；4）拒絕接受放療、化療及手術；5）局部疼痛及鄰近關節活動度受累。臨床資料：年齡、性別、臨床表現（局部疼痛及鄰近關節活動度）、腫瘤體積、腫瘤位置、腫瘤核磁共振T2（magnetic resonance imaging T2，MRIT2）信號值、既往治療史、首次安羅替尼治療的日期、停止治療的原因、安羅替尼劑量和毒性、疾病進展時間，死亡日期（若患者死亡）。采用安羅替尼治療前，所有患者均簽署安羅替尼治療的知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 26例患者安羅替尼起始劑量為8 mg/d；治療周期為3 周（服藥2 周/停藥1 周）。中位用藥時間為12（9～13）個月。治療期間，一旦患者出現疾病進展，根據實體瘤療效評估標準1.1 版（RECIST 1.1），將安羅替尼劑用量增加至10 mg 繼續治療2 個周期[12]。在隨后的2 個周期中，若仍不能有效控制疾病進展或出現不可耐受的不良反應，則該類患者不再繼續使用安羅替尼治療。若患者在8 mg/d的安羅替尼起始劑量治療下出現不可耐受或不可控的藥物相關不良反應，則將藥物劑量減少至6 mg（安羅替尼12 mg 規格的一半劑量），并予以對癥治療。若通過減少劑量和對癥治療后，不良反應仍無法得到有效控制，則中斷治療。

1.2.2 評價標準 在用藥前，對所有患者進行基線評估，包括病變部位的影像學檢查（腫瘤體積以及MRIT2 信號值）、體格檢查（腫瘤臨近關節活動范圍）和腫瘤局部疼痛。用藥后，每2 個療程對患者進行隨訪，隨訪主要在門診進行，每次隨訪評估患者治療效果，藥物療效的評估主要根據以下4 個方面：1）腫瘤體積變化；2）局部疼痛緩解程度；3）腫瘤病灶MRIT2 信號值變化；4）腫瘤相鄰關節的活動度改善程度。根據RECIST 1.1，將用藥后腫瘤反應定義為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR)、疾病穩定（stable disease，SD）或疾病進展（progressive disease，PD）[12]。疼痛程度根據患者主觀感受，并在患者首次就診時使用疼痛視覺模擬評分（visual analogue scale，VAS）對其進行量化，記錄每次隨訪時患者腫瘤體積、疼痛評分、腫瘤在MRIT2 的信號值、腫瘤鄰近關節活動度。分析患者疾病的無進展生存期（progression-free survival，PFS），客觀緩解率（objective response rate，ORR）以及疾病控制率（disease control rate，DCR）。PFS 為從安羅替尼開始給藥至疾病進展、患者死亡或失訪的時間。ORR 為CR 和PR 患者的比例。DCR 為無疾病進展患者的比例。根據美國常見不良反應術語評定標準（CTCAE）4.0 版，對藥物相關不良反應進行分類和分級。

1.3 統計學分析

采用SPSS 23.0 軟件進行統計學分析，根據Kaplan-Meier法計算PFS。臨床結果統計分析的截止日期為2020年7月30日。以P<0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 療效

本研究中所有患者疾病特征及安羅替尼治療特點見表1。所有患者均定期隨訪。中位隨訪時間為14（11.75～16）個月。隨訪期間有2 例（7.7%）由于出現不可耐受藥物相關不良反應而用藥減量。無CR 患者，PR 為10 例（38.5%），SD 為12 例（46.1%），PD 為4 例（15.4% ） 。DCR 為84.6% （22/26 ） ，ORR 為38.5%（10/26）。在4 例疾病進展的患者中，1 例在安羅替尼用藥之前未接受局部手術治療，其在接受安羅替尼治療8 個月后疾病進展，但患者拒絕更大劑量的安羅替尼治療，最終選擇截肢手術。另外3 例疾病進展患者為2 次及2 次以上手術后復發，在疾病進展后，將安羅替尼用藥劑量調整至10 mg/d 繼續治療2 個周期。當此方案仍不能有效控制腫瘤進展后，3 例患者隨后接受了截肢手術。通過Kaplan-Meier法分析，6個月和12 個月的PFS 分別為92.3%和84.6%。

表1 安羅替尼治療26 例DF 患者的臨床特征

在安羅替尼用藥后，共18 例（69.2%）腫瘤體積縮小，包括PR 10 例（38.5%）和SD 8 例（30.8%）。其中PR 患者腫瘤中位縮減率為58.5%（44.2%～67.5%），SD 患者為20.3%（16.5%～23.0%）。1 例PR患者與1 例SD 患者在接受6 個月安羅替尼治療后腫瘤體積變化見圖1。同時，22 例（84.6%）患者的病灶在MRIT2 加權上表現出信號值降低。其中10 例PR 患者的病灶信號值中位下降率為66.0%（59.5%～73.3%），12 例SD 患者為34.5%（15.3%～64.5%）。此22 例（84.6%）患者也表現出局部疼痛緩解，在安羅替尼治療后VAS 評分中位下降值為3（2～4）分。4 例（15.4%）PD 患者表現為病灶信號值增加，中位增加率為6.5%（5.0%～9.5%）。此4 例（15.4%）患者局部疼痛未出現緩解，在安羅替尼治療后VAS 評分中位增加值為0.5（0～1）分。將患者分為PR/SD 組與PD 組，對兩組的病灶信號值變化率進行比較，差異有統計學意義（P<0.05）；同時對兩組VAS 評分變化進行比較，差異有統計學意義（P<0.05）。此外，19 例（73.1%）患者還表現出腫瘤鄰近關節活動度的改善。其中，7 例（26.9%）患者表現為肘關節活動度改善，3 例（11.5%）患者表現為髖關節活動度改善，3 例（11.5%）表現為膝關節活動度改善，2 例（7.7%）表現為掌指關節活動度改善，2 例（7.7%）表現為肩關節活動度改善，1 例（3.8%）表現為腕關節活動度改善，1 例（3.8%）表現為跖趾關節活動度改善（表2）。

表2 26 例DF 患者安羅替尼用藥后關節活動度及疼痛變化

2.2 不良反應

用藥期間出現的藥物不良反應見表3。未出現4級不良反應或藥物相關死亡。不良反應一般較輕微（1～2 級），可在對癥治療下較好的控制，包括手足皮膚綜合征9 例（34.6%）、皮膚色素減退9 例（34.6%）、月經紊亂7 例（26.9%)、惡心6 例（23.1%）和腹瀉6 例（23.1%）。2 例患者出現3 級不良反應，經劑量調整后緩解。7 例（26.9%）出現月經紊亂，占女性患者的38.9%（7/18），但患者認為此不良反應尚可耐受。

表3 26 例DF 患者安羅替尼用藥期間不良反應

3 討論

目前，DF 的治療方案包括隨訪觀察、手術、放化療、酪氨酸激酶抑制劑、激素治療和非甾體抗炎藥物[13]。酪氨酸激酶抑制劑（如伊馬替尼、索拉非尼、帕唑帕尼等）已廣泛應用于DF 治療，并可明顯延緩DF 疾病進展。伊馬替尼是最常用于治療纖維瘤病的酪氨酸激酶抑制劑[9]。有研究表明，伊馬替尼在治療進展性DF 時表現出較高的疾病穩定率（60%～80%），但是疾病緩解率非常低（6%～16%）[1]。一項回顧性隊列研究中，DF 患者使用索拉非尼后ORR 為25%，略高于伊馬替尼，SD 為70%[14]。一項8 例患者的隊列研究表明，在帕唑帕尼用藥后，PR 為3 例，SD 為5 例，無PD[6]。一項隨機、雙盲、Ⅲ期臨床試驗中，服用索拉非尼的患者1年和2年的PFS 分別為89%和81%[15]。本研究中，DF 患者的DCR 為84.6%（22/26），ORR 為38.5%（10/26）。同時，DF 患者的1年PFS 率為84.6%，與服用索拉非尼的患者類似。因此，安羅替尼與索拉非尼相似，可通過特異性作用于VEGFR 等多靶點，進而抑制腫瘤血管生成和腫瘤細胞增殖[10,16]。

由于DF 的生物學特征，治療的主要目的為提高腫瘤局部控制率，減緩局部疼痛，改善腫瘤臨近關節活動度，進而保障患者生存質量。本研究為平衡藥物使用療效和長期使用藥物產生的相關不良反應，選擇安羅替尼初始劑量為8 mg/d 的治療方案，此方案劑量低于其他類型軟組織肉瘤的藥物使用劑量[17]。關于藥物相關不良反應，本研究24 例 (92.3%) 患者不良反應為輕中度（1～2 級），可通對癥治療得到較好的控制。僅2 例（7.7%）患者出現3 級不良反應，其中包括手足皮膚綜合征和嘔吐，但無患者因不良反應而退出治療。本研究未出現4 級不良反應。相比之下，有證據顯示，伊馬替尼治療DF 的藥物不良反應明顯[1]。有研究表明，20%～45%的患者因藥物相關毒性而終止索拉非尼或伊馬替尼治療[18-19]。在一項帕唑帕尼治療進展性DF 研究中，12.5% 的患者因不可控的3 級高血壓而中斷帕唑帕尼治療[6]。與索拉非尼、伊馬替尼和帕唑帕尼相比，DF 患者對安羅替尼的藥物相關不良反應耐受性相對較好。

MRI 目前廣泛應用于四肢和軀干軟組織病變的評估，對于接受非手術治療的DF 患者，MRI 是隨訪的首選方法[20-21]。DF 患者腫瘤T2 信號強度的降低與系統治療的療效相關[22]。Sheth 等[23]的研究中，約54%的PR/SD 患者在系統治療（包括細胞毒化療和靶向治療）后，可觀察到病變部位T2 信號值下降，但在PD 患者中未觀察到信號值下降。本研究中，安羅替尼用藥后22 例（84.6%）患者MRIT2 加權信號值降低，同時19 例（73.1%）患者腫瘤鄰近關節活動范圍改善，22 例（84.6%）患者局部疼痛緩解，表明此部分患者可能從安羅替尼治療中獲益。因此，本研究的數據表明，基于腫瘤大小的RECIST 1.1 標準可能不足以評估靶向藥物治療DF 的療效，腫瘤在MRIT2 信號值改變、腫瘤局部疼痛變化以及腫瘤鄰近關節活動度改變可作為進一步評估靶向治療療效的依據。

綜上所述，本研究首次證明了安羅替尼在治療四肢DF 患者中的有效性和安全性。安羅替尼可明顯延長四肢DF 患者的PFS，延緩疾病進展，緩解局部疼痛，改善腫瘤鄰近關節活動度，提高患者的生存質量。同時，絕大多數DF 患者可耐受安羅替尼的不良反應。本研究作為一項單中心回顧性研究，入組量少，部分臨床數據可能在提取的過程中出現偏差，所以仍需要更大樣本量的多中心研究來進一步證實安羅替尼在DF臨床治療中的作用。