晚期胃腸間質瘤新藥相關Ⅰ期臨床試驗進展*

劉柏鈳 蔡兆倫 張波②

胃腸間質瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是胃腸道最常見的間葉來源性腫瘤，在生物學行為上可從良性至惡性[1-2]。大部分GIST 存在c-kit 或血小板源性生長因子受體α（platelet-derived growth factor receptor α，PDGFRA）的基因突變，少數野生型GIST無c-kit/PDGFRA 基因突變（約占10%~15%）[3]。手術切除仍是GIST 最主要的根治手段；對于不可切除、轉移或復發的晚期GIST 患者，伊馬替尼、舒尼替尼及瑞戈非尼分別為其一線、二線和三線治療藥物。伊馬替尼作為Ⅱ型蛋白激酶抑制劑，最初被用于治療慢性粒細胞性白血病（chronic myelogenous leukemia，CML）。在2000年第一次被用于1 例多次手術和化療后轉移的GIST 患者治療當中，取得了顯著的療效，革新了對于GIST 患者的治療格局[4]，使手術無法根治或轉移性GIST 患者的中位無進展生存時間（progressionfree survival，PFS）延長到2年[5]。此后，舒尼替尼和瑞戈非尼也先后在2006年和2013年被美國食品藥品管理局（FDA）批準用于晚期GIST 患者的治療，并于2007 和2017年分別在中國批準上市，中位PFS 分別達到了5.6 個月和4.8 個月[6-7]。

盡管上述藥物顯著改善了晚期GIST 患者的預后，但因為腫瘤驅動基因突變位點的不同，其療效也各有差異，隨著治療后繼發耐藥的出現，傳統的靶向藥物已經難以為繼，應對多線耐藥患者始終缺乏有效的治療手段。進入2020年，GIST 領域出現多項重大進展，阿泊替尼（avapritinib）和瑞派替尼（ripretinib）先后被美國FDA 批準，分別用于治療攜帶PDGFRA 外顯子18 突變（包括D842V 突變）的不可切除或轉移性GIST 和四線GIST 患者，其中瑞派替尼更是作為唯一首選的四線藥物被寫入最新版的《NCCN 胃腸間質瘤指南》和中國《CSCO 胃腸間質瘤診療指南2020》[8-9]。這一系列新藥的出現，不僅打破了晚期GIST 患者缺乏有效治療藥物的困境，同時再次驗證了GIST 藥物研發仍需針對驅動基因作為主要靶點。隨著新藥研發水平提高，國內外涌現了一系列臨床機構與生物制藥公司注冊及推進的臨床試驗。鑒于此，本文聚焦GIST 領域相關新藥I 期臨床試驗進展，并展望晚期GIST 在未來的治療方向。

本研究于ClinicalTrial.gov 上檢索了正在進行的用于晚期GIST 患者相關新藥的I 期臨床試驗（研究狀態限定為：not yet recruiting、recruiting、enrolling by invitation 和active，not recruiting）。共篩選出10 項主要納入晚期GIST 患者的I 期臨床研究，包含酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）、MEK抑制劑和免疫治療等相關藥物，見表1。

表1 正在進行中的胃腸間質瘤（GIST）相關Ⅰ期臨床試驗情況匯總

1 酪氨酸激酶抑制劑

1.1 瑞派替尼

瑞派替尼是一種蛋白激酶“開關控制”抑制劑，可以占據KIT/PDGFRA 上的開關口袋從而拮抗活化環（“活化開關”）與其結合，同時其也能穩定活化環的分子構象，兩方面的作用阻礙下游信號的傳導從而抑制了腫瘤的增殖[10-11]。從細胞活性水平看，瑞派替尼可廣泛抑制KIT 外顯子原發和繼發9、11、13、14 和17 位點突變，以及PDGFRA 外顯子18 突變，而伊馬替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼和阿泊替尼僅能抑制部分突變位點[12]。基于其Ⅲ期臨床試驗INVICTUS 的主要結果,治療組較安慰劑組顯著改善PFS，中位PFS 分別為6.3 個月和1 個月，疾病進展或死亡風險降低85%[13-14]。2020年5月，瑞派替尼獲FDA 批準用于治療已接受過包括伊馬替尼在內的3 種或更多種TKI抑制劑治療的晚期GIST。近期，國家藥品監督管理局（NMPA）已授予瑞派替尼新藥上市申請優先審評資格，為中國晚期GIST 患者提供新的治療選擇。

2015年10月瑞派替尼治療≥2 線GIST 或其他惡性腫瘤患者的多中心、開放標簽的I 期臨床試驗（NCT02571036）正式啟動，旨在評估瑞派替尼的安全性、耐受性、劑量限制性毒性（dose limited toxicity，DLT）、最大耐受劑量（maximal tolerable dose，MTD）、藥代動力學以及初步的抗腫瘤活性[10]，研究仍在進行中。受試者為≥1 線治療不耐受或疾病進展且KIT/PDGFRA 突變GIST 患者，其他KIT 或PDGFRA驅動的或攜帶可能對瑞派替尼敏感突變的惡性腫瘤患者。研究分為兩個階段：劑量遞增階段和Ⅱ期推薦劑量（recommended phase Ⅱ dose，RP2D）擴展階段。在劑量遞增階段，評估劑量為20 ～200 mg/BID 或100～250 mg/QD，采用3+3 設計來確定MTD，28 天為一個周期，直到疾病進展、發生不可耐受的不良反應或退出。RP2D 擴展階段，研究者將包括GIST 在內的腫瘤患者按KIT 或PDGFRA 突變類型不同納入到不同隊列，接受瑞派替尼RP2D 150 mg/QD。

截至2019年8月31日，該研究共納入258 例患者（GIST 184 例）。劑量遞增階段的68 例患者中，總共3 例出現DLT：2 例3 級脂肪酶升高（100 mg/BID和200 mg/BID 劑量水平各1 例），1 例4 級肌酸磷酸激酶升高（150 mg/QD 劑量水平），MTD 并未達到。安全性方面，142 例接受瑞派替尼150 mg/QD 的晚期GIST 患者總體耐受性良好，最常見（發生率>30%）的治療期間不良事件（treatment-emergent adverse events，TEAEs）為脫發（62.0%）、疲勞（54.9%）、肌痛（48.6%）、惡心（45.8%）、掌-跖感覺喪失性紅斑（PPES，43.7%）、便秘（39.4%）、食欲下降（33.8%）和腹瀉（33.1%），多為1～2 級。僅8 例（5.6%）患者因藥物治療相關TEAEs 而導致治療終止，整體來看患者大部分對瑞派替尼150 mg/QD 顯示出較好的耐受性。療效方面，二線、三線和≥四線GIST 患者當中，中位PFS 分別為10.7、8.3 和5.5 個月；客觀緩解率（objective response rate，ORR）為19.4%、14.3% 和7.2%；大部分患者的靶病灶較基線均有一定程度的縮小，一共有16 例患者達到了部分緩解（partial response，PR），9 例患者在數據截止期時仍在持續緩解。研究結果展示了其良好的可耐受性與治療潛力，為后續Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗設計和給藥方案提供了依據。

1.2 阿泊替尼（avapritinib）

阿泊替尼是一種I 型蛋白激酶抑制劑，作用于活化環區域從而抑制下游信號傳導。NAVIGATOR（NCT02508532）研究中，阿泊替尼在PDGFRA 外顯子18 突變的患者顯示出顯著的療效[15]。

NAVIGATOR 是一項國際多中心、開放標簽的I期臨床試驗。試驗共納入237 例GIST 患者，其中59例攜帶PDGFRA 突變（56 例為外顯子D842V 突變），178 例（2 線及以上）主要攜帶KIT 突變。截至2018年11月16日，對于56 例PDGFRA 外顯子18D842V突變患者行療效分析顯示，ORR 達88%，其中5 例（9%）達到了完全緩解（complete response，CR），12 個月的PFS 和總生存（overall survival，OS）分別達到了81%和91%，中位隨訪15.9 個月時，仍有66% 的患者仍在有效治療當中[15]。82 例納入安全性分析的患者中發生的最常見不良事件的為水腫（72%）、惡心（64%）、疲乏（61%）。值得注意的是其中33 例（40%）的患者出現了認知損害，25 例（30%）為記憶損害，2（2%）例患者出現了顱內出血（在停止治療后好轉）[15]。而對于111 例接受阿泊替尼治療的四線或以上患者，中位隨訪時間10.8 個月，ORR 為22%，除了1 例CR 外，其余23 例（21%）均為PR[16]。以上數據證明阿泊替尼作為窄譜靶向藥物尤其對于PDGFRA 外顯子18D842V 突變患者具有顯著療效。基于此，2020年初阿泊替尼被美國FDA 批準上市，作為一種窄譜高效的I 型KIT/PDGFRA 抑制劑目前僅被批準用于攜帶PDGFRA 外顯子18 突變（包括PDGFRA D842V突變）的不可切除或轉移性GIST 患者的治療[17]。

中國PDGFRA 外顯子18 D842V 突變的GIST患者既往無可用藥物，對新的有效藥物的需求較為迫切，該藥的上市或將扭轉該類患者無藥可醫的困境。

1.3 HQP1351

HQP1351 是第一個中國自主研發的第三代多激酶抑制劑。此前，一項Ⅰ期臨床試驗（ChiCTR 1900027568）的初步結果顯示其對TKI 耐藥的CML具有較好的療效及耐受性[18]。鑒于GIST 與BCRABL 突變CML 發病機制的相似性，并且伊馬替尼也曾被用于CML 的治療，因此國內有研究人員考慮將HQP1351 應用到晚期GIST 患者。在臨床前體外細胞實驗中，HQP1351 顯示出較強的抗腫瘤作用，能有效抑制野生型和突變型KIT 腫瘤細胞，并且其對繼發性突變導致伊馬替尼耐藥的腫瘤細胞仍有抑制作用[18-19]。鑒于此，HQP1351 已在中國啟動一項多中心、單臂、開放標簽Ⅰ期臨床試驗（NCT03594422），該研究計劃納入30~50 例≥2 線GIST 患者及其他實體瘤患者以評估安全性、耐受性、確定MTD、RP2D、藥代動力學以及初步的療效。目前該研究正在進行當中，或許在不久的未來GIST 的治療陣營中會有其一席之地。

2 MEK 抑制劑binimetinib（MEK162）

Binimetinib（MEK162）作為一類MEK 抑制劑，可以抑制KIT 活化的下游MAPK 信號通路并減少轉錄因子ETV1 的富集從而抑制腫瘤增殖[20]。通常單獨使用MEK 抑制劑由于上游信號通路的負反饋作用而導致療效不佳，但一項聯合KIT 抑制劑pexidartinib（PLX3397）治療晚期GIST 患者的Ⅰ期臨床試驗（NCT03158103）顯示其可能的療效。該研究總共納入2 例晚期GIST 患者，其中1 例接受過5 種治療藥物，PFS 和OS 分別為6.1 個月和14.6 個月；另一例NF1 突變患者腫瘤負荷減小27%（RECIST 標準），并且仍在持續治療（19 個月）[21]。該結果提示：對于攜帶NF1 的患者，MEK 抑制劑聯合KIT 抑制劑可能顯示出更佳的療效。同時，一項binimetinib 聯合伊馬替尼針對一線及以上GIST 患者的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗正在進行當中（NCT01991379），初步的結果顯示，18 例進入Ib 期組的伊馬替尼治療后進展的GIST 患者中有5 例在Choi 標準下達到PR，9 例在RECIST 標準下達到SD，整體耐受性良好[22]，確定了Ⅱ期試驗中的RP2D。Ⅱ期階段中，38 例患者接受療效評估，ORR為68.4%，8 例患者治療后可手術切除，手術轉化率（resectability conversion rate，RCR）為88.9%。安全性方面， 3/4 級不良反應[包括無癥狀肌酸激酶（CPK）升高]占61%，中性粒細胞減少（11%），斑丘疹和貧血各占8%，該研究達到主要研究終點[23]。Binimetinib的加入或許能夠為治療方案帶來新的改變，但其結果仍需更進一步的數據支持。

3 其他相關Ⅰ期臨床試驗

DS-6157a 是一種靶向G 蛋白偶聯受體（G protein-coupled receptors）的抗體偶聯藥物（antibody-drug conjugate，ADC），能夠作用于特異性表達G 蛋白偶聯受體20（GPR20）的GIST 腫瘤細胞，然后被胞吞后可被腫瘤細胞內蛋白酶裂解出DXd（拓撲異構酶1 抑制劑）從而抑制腫瘤增殖[24]。該藥物正在用于進行一項首次用于人體，針對晚期GIST 患者的第I 期臨床研究（NCT04276415）。ADC 藥物利用抗原抗體結合的特異性體現了靶向治療的精準性，其實際治療效果值得進一步期待。

舒尼替尼聯合瑞戈非尼具有針對不同突變亞組的互補作用，在一項臨床前試驗中證實快速交替使用抑制腫瘤的效果能夠比單獨使用更顯著[25]。相關的一項單中心、開放標簽的I 期臨床試驗（NCT02164240）納入了14 例≥4 線晚期GIST 患者，RP2D 為舒尼替尼37.5 mg/QD，瑞戈非尼120 mg/QD，連續3 天使用舒尼替尼，之后連續4 天使用瑞戈非尼，28 天為一個周期。其結果顯示中位PFS 為1.9 個月，中位OS 為10.8 個月，6 個月總體生存率為62%。常見的TEAEs 為疲乏（92%）、體重減輕（62%）、PPES（54%）以及腹瀉（54%）等[26]。舒尼替尼和瑞戈非尼兩藥聯合快速交替使用雖具有一定療效，但鑒于瑞派替尼等相關新藥的出現，其臨床實際意義可能不會太大。

在其他腫瘤中取得不錯療效的免疫治療，在GIST 領域似乎并未達到預期，相關臨床試驗的結果顯示并不十分理想。在ipilimumab 聯合伊馬替尼（NCT01738139）治療晚期GIST 患者的I 期臨床試驗中，納入的≥2 線治療后進展的晚期GIST 患者對其獲益甚微[27]。一項抗PD1 抗體spartalizumab（PDR001）聯合伊馬替尼（NCT03609424）針對≥4 線GIST 患者的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗正在進行當中，希望其結果能夠為免疫治療在GIST 領域帶來新的改變。

4 結語

綜上所述，GIST 治療已進入到了以驅動基因為基礎的精準治療時代，針對不同靶點藥物比如瑞派替尼和阿泊替尼為晚期GIST 帶來了更多的選擇。此外，仍在Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗中的伊馬替尼聯合binimetinib，其初步結果表明或許在將來其能夠為晚期GIST 患者帶來更多希望。盡管越來越多的新藥逐漸涌現，靶向治療后的耐藥性突變依舊棘手，如何針對晚期GIST開發新的靶點仍然需要進行深入、長期研究。