順式六氫-1H-呋喃并[3,4-C]吡咯的合成

張晨曦,劉 娟，任金娜,薛志勇

(武漢紡織大學 化學與化工學院,湖北 武漢 430073)

雜環化合物是最大的一類有機化合物,也是現代醫藥分子的重要組成部分。在合成新物質的過程中,雜環結構不僅影響藥物分子與受體的結合,還會降低了藥物分子的親油性,進而提高藥物溶解度[1]。含氧及含氮雜環化合物是雜環化合物中的重要分支,被廣泛應用于醫藥、材料、農業和化工等領域。其中具有手性的含氮五元雜環化合物,如吡咯、吡咯啉等結構,具有重要的生理活性,一直都是有機合成化學家們的研究熱點[2-7]。根據統計,全美處方量排行TOP-200的上市藥物中,含氮以及含氧雜環化合物一共有106種,占總數的53%。因此開發一種高效合成含氮含氧雜環化合物的方法顯得尤為重要。目前構建雜環分子的方法有自由基加成、過渡金屬催化[8-14]、縮合、環加成[15]、光化學等反應。因此,開發綠色高效的合成方法來構建雜環化合物及其衍生物是有機化學研究關注的重要方向[16]。

本課題組運用環加成的方法,即通過N-(甲氧甲基)-N-(三甲基硅甲基)芐胺(偶極子),與活化的缺電子烯鍵(即親偶極體)進行[3+2]環加成反應,快速高效地構建含氮五元雜環化合物。

本文設計了一種以五元氮雜環為中心,通過一系列反應在3,4-位關環制備四氫呋喃并吡咯的方法,合成了一種新型的含氮含氧的手性雜環化合物,并對反應條件進行詳細的優化,找到了最優的合成工藝。該方法簡潔、高效,可以為合成氮氧雜環分子提供一種新思路。具體方法如下：以N-(甲氧甲基)-N-(三甲基硅甲基)芐胺和馬來酸二甲酯為原料通過環加成、氫化鋁鋰還原、TsOH催化脫水環化、過渡金屬催化氫化脫保護基等4步反應合成一種含氮含氧雜環、結構新穎的具有潛在生理活性的醫藥中間體(Scheme 1)。

Scheme 1

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Bruker ADV ANCE Ⅲ 300 MHz 型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內標)；XE-VOG2-XS型質譜儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)化合物1的合成

將6 g(0.025 mol)N-(甲氧甲基)-N-(三甲基硅甲基)芐胺和3.3 g(0.023 mol)馬來酸二甲酯加入100 mL圓底燒瓶中,再加入15 mL二氯甲烷溶解；冰浴冷卻下,向燒瓶中滴加0.26 g(2.3 mmol)三氟乙酸,滴畢,0.5 h后撤去冰浴,攪拌下反應20 h。最后加入碳酸氫鈉溶液,用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取,合并有機相,用無水Na2SO4干燥,蒸除溶劑,殘余物經硅膠柱層析(洗脫劑:A=乙酸乙酯/石油醚=1/2,V/V)純化得化合物1,黃色油狀液體,6.05 g,產率95%；1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ:7.23～7.25(m,4H),7.21～7.18(m,1H),5.23(s,2H),3.60(s,6H),3.23～3.24(m,2H),3.11～3.07(m,2H),2.69～2.65(m,2H)；13C NMR(CDCl3,75 MHz)δ:172.99,138.44,128.74,128.37,127.20,77.035,77.04,76.72,59.89,56.05,53.44,51.91,45.24;MS(ESI)m/z:278{[M+H]+}。

(2)化合物2的合成

冰浴條件下,氮氣保護,在100 mL圓底燒瓶中加入10 mL無水四氫呋喃和1.5 g(39.45 mmol)氫化鋁鋰,將3.6 g(13.15 mmol)化合物1溶于10 mL無水四氫呋喃中,逐滴加入燒瓶中,反應0.5 h。反應結束后,緩慢向體系中加水,淬滅過量的氫化鋁鋰,再加2 mL 15%的氫氧化鈉水溶液攪拌,抽濾,將濾液用無水Na2SO4干燥,蒸除溶劑,殘余物經硅膠柱層析(洗脫劑:A=乙酸乙酯/石油醚=1/1,V/V)純化得化合物2,白色固體,2.82 g,產率97%；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.36～7.26(m,5H),4.24(s,2H),3.78～3.71(m,4H),3.63(s,2H),2.72～2.68(m,2H),2.61～2.53(m,4H);13C NMR(CDCl3,75MHz)δ:138.04,128.76,128.47,127.32,77.38,77.06,76.74,62.49,60.19,56.75,41.24;MS(ESI)m/z:222{[M+H]+}。

(3)化合物3的合成

取1.92 g(8.7 mmol)化合物2、1.98 g(10.44 mmol)TsOH·H2O和20 mL甲苯于100 mL圓底燒瓶中,在分水器中加入甲苯至分水口高度,120 ℃加熱回流20 h。冷卻至室溫，分液得黃色有機相,加入飽和碳酸鈉溶液中和,乙酸乙酯(3×30 mL)萃取,無水Na2SO4干燥,蒸除溶劑,殘余物經硅膠柱層析(洗脫劑:A=乙酸乙酯/石油醚=1/5,V/V)純化得化合物3,無色油狀液體,1.71 g,產率97%;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.27～7.22(m,4H),7.20～7.17(m,H),5.23(s,2H),3.72～3.68(m,2H),3.55～3.50(m,3H),2.75～2.67(m,3H),2.28～2.25(m,2H);13C NMR(CDCl3,75MHz)δ:128.79,128.30,127.11,77.35,77.03,76.71,73.51,59.48,59.20,53.44,43.71;MS (ESI)m/z:204{[M+H]+}。

(4)4的合成

取1.0 g(4.9 mmol)化合物3加入反應釜中,加入5 mL甲醇,用20%氫氧化鈀碳100 mg作催化劑,加0.50 MPa氫氣,加熱至50 ℃,反應24 h。過濾,濾液旋干,殘余物真空干燥得4,無色油狀液體0.548 g,產率99%；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:3.79～3.75(m,2H),3.53～3.50(m,2H),2.98～2.93(m,2H),2.75～2.69(m,4H),2.01(s,H);13C NMR(CDCl3,75MHz)δ:77.41,77.09,76.74,74.44,53.80,45.47;MS(ESI)m/z:114{[M+H]+}。

2 結果與討論

以廉價易得的N-(甲氧甲基)-N-(三甲基硅甲基)芐胺和馬來酸二甲酯為起始原料,合成了一種含氮含氧雜環的結構的順式六氫-1H-呋喃并[3,4-C]吡咯,并對合成工藝進行優化,研究了投料比、溫度、催化劑等對反應收率的影響。

2.1 投料比和催化劑用量對環加成反應的影響

表1為N-(甲氧甲基)-N-(三甲基硅甲基)芐胺與馬來酸二甲酯的物料比,以及反應的催化劑用量對環加成反應的影響。No.1～No.4為投料比對環加成反應的影響。結果表明，隨著N-(甲氧甲基)-N-(三甲基硅甲基)芐胺的量增加,環加成反應的產率也增加,當N-(甲氧甲基)-N-(三甲基硅甲基)芐胺與馬來酸二甲酯投料比>1.1/1時,則產率基本不變。No.5～No.7是催化劑用量對環加成反應的影響,結果表明,該反應沒有催化劑三氟乙酸時,反應不發生,其原因在于N-(甲氧甲基)-N-(三甲基硅甲基)芐胺只有在三氟乙酸催化下才能很好地形成1,3偶極子，與活化烯烴發生環加成反應。當催化劑用量為10 mol/mol時,產率高達95%。因此，N-(甲氧甲基)-N-(三甲基硅甲基)芐胺與馬來酸二甲酯的最佳投料比為1.1/1,催化劑的最佳用量為10 mol/mol。

表1 投料比和催化劑用量對環加成反應的影響Table 1 Effects of feed ratio and catalyst amount on cycloaddition reaction

2.2 氫化鋁鋰的用量對還原反應的影響

表2為化合物1和氫化鋁鋰的物料比對環加成反應的影響,由表2可知,No.1～No.3,當氫化鋁鋰的用量<3/1時,還原產物的產率較低,是因為化合物1有兩個酯基需要還原,當氫化鋁鋰的用量不足時,得到較多的還原不完全的中間體。所以氫化鋁鋰的最佳用量比例為3/1,還原產物2的產率高達97%。

表2 氫化鋁鋰的用量對還原反應的影響Table 2 Effect of the amount of lithium aluminum hydride on the reduction reaction

2.3 催化劑用量和溫度對脫水反應的影響

表3為催化劑對甲苯磺酸用量和反應溫度對脫水反應的影響。由表3的No.1～No.5可知,隨著催化劑用量的增加,脫水反應的產率明顯升高,當用量為120 mol/mol時,收率高達97%。

表3 催化劑用量和溫度對脫水反應的影響Table 3 Effects of catalyst amount and temperature on dehydration reaction

對反應溫度的優化發現,當反應溫度為120 ℃時,收率最高,因為該脫水反應是可逆反應,為了讓平衡右移,需要將反應生成的水從反應體系中除去,溫度過低使水除去的不完全,影響反應的產率。所以該脫水反應最佳催化劑用量為120 mol/mol,反應溫度為120 ℃。

2.4 催化劑對氫化脫芐基反應的影響

由表4可知,化合物3在氫化脫保護基生成產物順式六氫-1H-呋喃并[3,4-C]吡咯時,當使用10 mol/mol的鈀/碳為催化劑時,脫保護基產物的產率并不高,只有60%；當用20%的氫氧化鈀/碳為催化劑時,產率明顯提高。通過研究發現,當20%的氫氧化鈀/碳用量>10 mol/mol時,氫化脫保護基的產率最大,由于鈀催化劑價格昂貴,選擇20%的氫氧化鈀/碳用量為10 mol/mol為最佳用量。

表4 催化劑對氫化脫芐基反應的影響Table 4 Effect of catalyst on hydrodebenzylation

以N-(甲氧甲基)-N-(三甲基硅甲基)芐胺和馬來酸二甲酯為原料，經4步反應合成了醫藥中間體順式六氫-1H-呋喃并[3,4-C]吡咯,并優化了各步反應的工藝路線,為合成具有潛在生理活性的含氮含氧雜環化合物提供了一種新方法。