異噁唑啉酮的不對稱芳基化反應

張家燕,黃 敏,張曉梅

(1.中國科學院 成都有機化學研究所,四川 成都 610064;2.中國科學院大學,北京 100049)

異噁唑啉酮是重要的雜環化合物之一,其結構骨架廣泛存在于各種天然產物和藥物活性分子中[1～5]。如Chart 1所示,化合物A是一類非常重要的糖苷結構,是很多豆科植物以及某些昆蟲的代謝物[2];化合物B具有抗菌、抗癌活性[3];化合物C是一種雄激素拮抗劑[4];化合物D是一種蛋白酪氨酸磷酸酶1b抑制劑,同時還具有降血糖、治療肥胖的作用[5]。

異噁唑啉酮結構有如下特點：羰基α-位具有酸性,其pKa值通常為4～6[6];存在烯醇與烯胺兩種互變異構,因此參與反應時親核位點N、O、C往往存在競爭反應,通常是N與C位點的競爭反應;結構中N—O鍵較弱;結構中可以釋放CO2。由于它的這些特點,現已有很多異噁唑啉酮的相關報道,例如不對稱烷基化[7]、氟化反應[8],利用其合成吡啶、哌啶等各種雜環化合物[9-19]。但是,異噁唑啉酮作為重要的合成中間體,其不對稱芳基化反應研究較少,因此異噁唑啉酮的不對稱芳基化具有進一步研究的價值。

對苯醌單亞胺是一類重要的親電試劑,與親核試劑反生加成反應，隨即芳構化可構建軸手性化合物和雜環化合物[20-25]。基于此,在手性磷酸的作用下,本文研究了異噁唑啉酮和對苯醌單亞胺的不對稱芳基化反應,考察了催化劑、溶劑、溫度及催化劑用量對該反應的影響,以最高99%的收率和98%的對映選擇性合成了一系列4-芳基異噁唑啉酮衍生物,并對其結構進行一系列表征。

Chart 1

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Buchi B-545熔點測定儀;Shimadzu型高效液相色譜儀;Perkin-Elmer-341型自動旋光儀;Bruker AVANCE 300/400 MHz型核磁共振儀(TMS為內標);Bruker Q TOF型質譜儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 反應條件的篩選

(1)催化劑的篩選

異噁唑啉酮1a和對苯醌單亞胺2a以投料比1/1.2、濃度0.1 mol·L-1溶于甲苯,于0 ℃對催化劑進行了篩選,如表1所示。使用硫脲和方酰胺催化劑時,產物4aa的收率和對映選擇性均較差(表1,編號1～2)。當使用手性磷酸催化劑3c～3g時,反應收率和對映選擇性均有很大幅度的提升,其中催化劑3e催化反應時,能以99%的收率和97%的對映選擇性得到目標產物(表1,編號3～7)。確定催化劑3e為最優催化劑,對其它反應條件進行了優化。

表1 催化劑的篩選Table 1 Screening of catalysts

表2 其它反應條件的篩選Table 2 Screening of other parameters

(2)其它條件的篩選

將催化劑的用量減少至5 mol/mol,能以94%的對映選擇性得到目標產物(表2,編號1)。于是,以5 mol/mol的催化劑用量,對反應溶劑進行了優化。甲苯、二甲苯、均三甲苯均能得到較好的反應結果,其中二甲苯能以99%的收率和96%的對映選擇性得到產物4aa(表2,編號1～3)。醚類溶劑和乙腈作溶劑時,對映選擇性較差(表2,編號4～7)。鹵代烴類作溶劑時,反應效果也有所降低(表2,編號8)。因此,確定二甲苯為最優溶劑。降低溫度至-10和-20 ℃,與0 ℃的反應效果相當(表2,編號9～10);最終,確定0 ℃為最優溫度。

1.3 化合物4的合成

于干燥的試管中依次加入異噁唑啉酮1(0.1 mmol,1.0 eq.)、對苯醌單亞胺2(1.2 eq.)、催化劑3e(5 mol/mol),溶于1.0 mL 二甲苯于0 ℃下反應。TLC監測反應,柱層析[V(石油醚)/V(乙酸乙酯)：5/1～2/1]純化得目標化合物4。

2 結果與討論

2.1 底物普適性的考察

確定了最優反應條件,考察了底物的普適性,如Scheme 1所示。首先,改變異噁唑啉酮C4-位取代基,若芐基的苯環有4-吸電子基和4-給電子基取代時,均能以高的收率(92%～99%)和高的對映選擇性(90%～98%)得到目標產物(4ba～4ea)。當芐基的苯環有3-取代和2-取代時,均發現吸電子基取代的反應效果(98%ee)明顯好于給電子取代基(90%～91%ee)。將芐基的苯環變成萘環時,該反應也能以99%的收率和91%的對映選擇性得到目標產物4ja。當芐基變成甲基或丙基取代時,對映選擇性明顯下降,可能跟C4-位基團的位阻效應有關。隨后,改變C5-取代基時,發現苯環4-位取代基對反應效果影響較小;而當苯環的2-位和3-位有取代基時,吸電子基和給電子取代均只能以中等水平的對映選擇性得到目標產物,原因可能也是2-位取代和3-位取代的位阻效應導致。將C5-位為萘基、噻吩基及呋喃基時,該反應也能以理想的反應效果生成產物。若將C5-位取代基為烷基取代時,反應效果明顯下降,可能由于缺少了底物與催化劑間的π-π作用導致。此外,考察了對苯醌單亞胺對該反應的影響,改變對苯醌單亞胺的N-保護基時,發現反應效果都有不同程度的下降。

Scheme 1

Scheme 2

2.2 絕對構型的確定

為了確定產物的絕對構型,對產物4da培養了單晶(石油醚/乙酸乙酯,室溫揮發),并通過X-單晶衍射實驗,確定了其絕對構型為R,如Chart 2所示,其他產物的絕對構型以此類推。

Chart 2

2.3 化合物4的表征數據

在手性磷酸的作用下,實現了異噁唑啉酮和對苯醌單亞胺的不對稱芳基化反應。探討了催化劑、溶劑、溫度對該反應的影響,以最高99%的收率和98%的對映選擇性構建了一系列4-芳基異噁唑啉酮。對產物培養了單晶,確定了絕對構型為R,并對目標產物進行了熔點、旋光、核磁共振、高分辨表征。