新型茶香酮-氧化吲哚類拼接物的合成

韓曉雪,黃 雄,2,劉雄利,王慧娟，彭禮軍*

(1.貴州大學 西南藥食兩用資源開發利用技術國家地方聯合工程研究中心，貴州 貴陽 550025；2.永康市第二中學，浙江 金華 321300)

茶香酮主要用作煙用香精和飲料香精的原料，也具有較強的生物活性[1-3]，目前針對茶香酮的結構修飾或者合成其類似物文獻報道較少。氧化吲哚在吲哚生物堿中占有重要的地位，由于其明顯的生物活性以及獨特的結構，引起了化學合成團隊的關注[4-10]。因此，根據新藥設計中的藥物優勢骨架拼接理念[11-13]，將茶香酮骨架拼接到氧化吲哚骨架上，合成一系列具備潛在生物活性的茶香酮-氧化吲哚類拼接物，可以為生物活性篩選提供化合物基礎，對制藥行業具有重要的應用價值。

通過文獻調研發現，以氧化吲哚1與茶香酮2為原料發生Michael加成反應未見文獻報道。鑒于3-烷氧基-四取代氧化吲哚在新藥研發中的重要性，本文基于新的合成方法學研究，以氧化吲哚1與茶香酮2為原料，在DABCO和哌啶組合催化體系下，在溶劑乙醇65 ℃中發生Michael加成脫氫反應，合成了10個未見文獻報道的茶香酮-氧化吲哚類拼接物3a～3j(Scheme 1),產率為52%～71%,其結構經1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征，進一步通過單晶確定化合物3e的相對構型。該類化合物包含一個具有潛在生物活性的茶香酮骨架和氧化吲哚骨架，可以為生物活性篩選提供化合物源。

Scheme 1

Scheme 2

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

WRS-1B型數字熔點儀；Bruker-400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標);MicroTMQ-TOF型高分辨質譜儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 3a～3j的合成(以3a為例)

在反應管中依次加入29.4 mgN-甲基氧化吲哚1a(0.20 mmol)，45.6 mg茶香酮2(0.30 mmol)，4.8 mg DABCO(20 mol/mol，0.04 mmol),3.4 mg哌啶(20 mol/mol，0.04 mmol)和2.0 mL乙醇溶液，在65 ℃中攪拌反應24 h，TLC檢測至基本反應完全。旋干溶劑后，殘余物經硅膠柱層析(洗脫劑：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=7/1)純化得41.6 mg化合物3a。

用類似的方法合成3b～3j。

3a:淡黃色固體,m.p.119.2～120.7 ℃,產率70%;1H NMRδ:1.20(s,6H),2.21(s,3H),2.50(d,J=16.0 Hz,1H),2.62(d,J=16.0 Hz,1H),3.22(s,3H),4.41(s,1H),6.81(d,J=8.0 Hz,1H),6.87～6.90(m,1H),7.21～7.25(m,1H);13C NMRδ:13.1,25.0,25.6,44.2,45.7,50.0,107.5,121.3,121.4,125.9,127.6,143.8,146.5,194.2,201.7;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C18H19NNaO3{[M+Na]+}320.1257,found 320.1257。

3b:淡黃色固體,m.p.122.3～123.8 ℃;產率65%;1H NMRδ:1.22(s,6H),2.26(s,3H),2.54(d,J=16.4 Hz,1H),2.66(d,J=16.4 Hz,1H),4.60(s,1H),6.73(d,J=7.6 Hz,1H),6.91-6.93(m,1H),7.13～7.16(m,1H),7.34～7.37(m,2H),7.46～7.50(m,4H);13C NMRδ:13.2,25.0,44.3,45.8,50.0,108.8,121.7,125.7,125.9,127.2,127.5,128.7,143.6,144.1,146.4,173.8,194.2,201.7;H-RMS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C23H21NNaO3{[M+Na]+}382.1414,found 382.1411。

3c:淡黃色固體,m.p.65.4～66.9 ℃;產率70%;1H NMRδ:1.21(s,6H),2.21(s,3H),2.50(d,J=16.0 Hz,1H),2.62(d,J=16.0 Hz,1H),3.19(s,3H),4.38(s,1H),6.66～6.70(m,2H),7.02(d,J=7.6 Hz,1H);13C NMRδ:12.6,19.6,24.6,24.8,43.8,45.3,49.6,106.8,121.8,125.6,127.4,130.4,141.0,143.0,145.9,173.8,193.8,201.3;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C19H21NNaO3{[M+Na]+}334.1414,found 334.1414。

3d:淡黃色固體,m.p.115.2～116.7 ℃;產率71%;1H NMRδ:1.21(s,6H),2.20(s,3H),2.51(d,J=16.0 Hz,1H),2.63(d,J=16.0 Hz,1H),3.20(s,3H),4.40(s,1H),6.61～6.63(m,1H),6.71～6.74(m,1H),6.91～6.93(m,1H);13C NMRδ:13.1,25.0,25.7,44.3,45.9,50.0,107.8(d,JCF=8.2 Hz),109.7(d,JCF=25.1 Hz),113.7(d,JCF=24.2 Hz),127.5,139.8,142.7,146.9,157.6(d,JCF=244.0 Hz),173.8,194.1,201.4;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C18H18FNNaO3{[M+Na]+}338.1163,found 338.1165。

3e:淡黃色固體,m.p.105.7～106.2 ℃;產率63%;1H NMRδ:1.21(s,6H),2.20(s,3H),2.50(d,J=16.4 Hz,1H),2.63(d,J=16.0 Hz,1H),3.58(s,3H),4.38(s,1H),6.71～6.73(m,1H),6.78～6.82(m,1H),7.13～7.15(m,1H);13C NMRδ:13.1,25.0,29.0,44.3,45.5,49.9,114.9,119.8,121.9,128.5,129.9,139.7,142.9,146.7,174.4,194.1,201.5;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C18H18ClNNaO3{[M+Na]+}354.0867,found 354.0871。

3f:淡黃色固體,m.p.92.4～93.9 ℃;產率64%;1H NMRδ:1.21(s,6H),2.20(s,3H),2.51(d,J=16.0 Hz,1H),2.63(d,J=16.0 Hz,1H),3.64～3.71(m,1H),3.78～3.85(m,1H),4.38(s,1H),6.61～6.64(m,1H),6.73～6.76(m,1H),6.89～6.94(m,1H);13C NMRδ:11.0,13.1,25.0,34.1,44.3,45.9,50.0,107.9(d,JCF=7.3 Hz),109.9(d,JCF=24.4 Hz),113.6(d,JCF=23.3 Hz),127.7,127.7,138.8,144.8,146.8,157.7(d,JCF=241.3 Hz),173.4,194.1,201.5;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C19H20FNNaO3{[M+Na]+}352.1319,found 352.1320。

3g:淡黃色固體,m.p.72.3～73.8 ℃;產率53%;1H NMRδ:1.21(s,6H),1.30～1.34(m,3H),2.20(s,3H),2.50(d,J=16.0 Hz,1H),2.64(d,J=16.0 Hz,1H),4.11～4.18(m,2H),4.37(s,1H),6.72(d,J=7.2 Hz,1H),6.78～6.82(m,1H),7.15(d,J=8.4 Hz,1H);13C NMRδ:13.2,13.3,25.0,35.9,44.2,45.5,49.9,114.4,119.9,121.8,128.9,130.0,139.1,143.0,146.6,174.2,194.0,201.6;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C19H20ClNNaO3{[M+Na]+}368.1024,found 368.1030。

3h:淡黃色固體,m.p.75.6～77.1 ℃;產率64%;1H NMRδ:1.23(s,6H),2.16(s,3H),2.23(s,3H),2.55(d,J=16.4 Hz,1H),2.68(d,J=16.0 Hz,1H),4.49(s,1H),4.82(d,J=16.0 Hz,1H),5.00(d,J=16.0 Hz,1H),6.50(d,J=8.0 Hz,1H),6.67(s,1H),6.87(d,J=8.0 Hz,1H),7.17～7.29(m,4H),7.38(d,J=7.6 Hz,1H);13C NMRδ:11.7,18.6,23.6,41.8,42.9,44.5,48.6,107.0,120.8,124.5,124.9,125.0,125.4,126.2,126.3,129.5,133.5,139.0,141.9,145.1,172.7,192.7,200.4;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C25H25NNaO3{[M+Na]+}410.1727,found 410.1734。

3i:淡黃色固體,m.p.109.7～11.2 ℃;產率52%;1H NMRδ:1.22(s,6H),2.19(s,3H),2.23(s,3H),2.55(d,J=16.0 Hz,1H),2.69(d,J=16.0 Hz,1H),4.52(s,1H),5.10(d,J=16.6 Hz,1H),5.25(d,J=16.6 Hz,1H),6.71～6.73(m,1H),6.86～6.89(m,1H),7.27～7.32(m,2H);13C NMRδ:13.1,17.7,25.1,44.5,45.6,50.0,119.3,121.4,124.8,126.0,126.5,127.8,131.5,137.0,140.9,143.3,146.6,175.1,194.1,201.8;HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C25H25NNaO3{[M+Na]+} 410.1727,found 410.1731。

3j:淡黃色固體,m.p.98.2～99.7 ℃;產率57%;1H NMRδ:1.18(s,6H),2.22(s,3H),2.55(d,J=16.0 Hz,1H),2.68(d,J=16.0 Hz,1H),4.51(s,1H),5.26(d,J=16.0 Hz,1H),5.39(d,J=16.0 Hz,1H),6.75(d,J=7.2 Hz,1H),6.80～6.84(m,1H),7.09(d,J=8.0 Hz,1H),7.18～7.20(m,2H),7.25～7.29(m,2H),7.35(d,J=7.6 Hz,1H);13C NMRδ:13.2,25.0,28.7,44.3,45.6,49.9,114.7,119.9,122.1,125.5,126.0,127.5,128.6,130.1,136.8,142.7,147.0,174.5,193.9,201.5;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C24H22ClNNaO3{[M+Na]+}430.1180,found 430.1175。

2 結果與討論

2.1 合成

反應前期我們對催化劑進行篩選，發現只在DABCO或者哌啶催化下，該反應不能進行。在DABCO和哌啶組合催化下，65 ℃乙醇中24 h內能反應完全，產率達到70%。降低溫度在室溫下，該反應產率降低。最終對反應底物進行了擴展，在DABCO和哌啶組合催化體系下，反應活性較高，在溶劑乙醇65 ℃中反應24 h，產率為52%～71%。

2.2 化合物3e的單晶制備

在無水乙醇溶劑中對化合物3e進行了單晶培養，分析確證白色晶體3e(CCDC:2113676)的結構。圖1為化合物3e的單晶結構圖。由圖1分析可知，化合物3e屬monoclinic晶系，I2/a空間群，晶胞參數a=21.2913(15)?，b=15.6806(8)?，c=22.2924(15)?，α=90°，β=117.781(9)°，γ=90°。

圖1 化合物3e的單晶結構Figure 1Single crystal structure of compound 3e

2.3 反應機理

基于文獻[14-15]報道和實驗結果，推測該反應機理Scheme 2所示：茶香酮在哌啶的活化下生成亞胺正離子中間體A，氧化吲哚1在DABCO催化下發生Michael加成反應，進攻中間體A，生成中間體B。然后中間體B在空氣氧化下發生脫氫反應生成產物茶香酮-氧化吲哚類拼接物3。

基于新的方法學研究，合成了10個未見文獻報道的茶香酮-氧化吲哚類拼接物3a～3j，產率為52%～71%,其結構經1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征，進一步通過單晶確定化合物3e的相對構型。該類化合物包含一個具有潛在生物活性的茶香酮骨架和氧化吲哚骨架，可以為生物活性篩選提供化合物基礎。相關藥理活性的研究后續正在進行中。