肝動脈灌注化療在中晚期肝細胞癌中的應用

趙益，黃平

（重慶醫科大學附屬第一醫院肝膽外科，重慶 400010）

原發性肝癌是全球第六大最常見的惡性腫瘤，同時也是第四大癌癥相關死亡原因，而肝細胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）患者數量占原發性肝癌患者總數的四分之三以上。盡管手術切除是肝細胞癌患者優先考慮治療方案，但大多數患者在初次診斷時已經失去了最佳手術時機。因此，對于無法行手術切除治療的中晚期肝細胞癌患者，介入治療、射頻消融治療、靶向及免疫治療等方式的單獨或聯合使用越來越受到國內外學者的重視。

肝動脈灌注化療（Hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）作為一種介入治療方式，最早由日本學者提出，通過導管直接向腫瘤供血動脈中輸注化療藥物，達到殺滅腫瘤并降低全身毒副反應的作用。經過30 多年的發展及演變，HAIC 治療在日本、韓國等國家得到了廣泛應用。根據最新版日本肝病學會（JSH）共識聲明和建議[1]，對于合并大血管侵犯（Vp3和Vp4）或腫瘤標志物升高而預期肝功能受損或腫瘤快速生長，以及肝功能Child-Pugh B 級的HCC患者，推薦將HAIC 作為一線治療。

本文主要根據已發表的相關文獻報道結果，對近幾年HAIC 在中晚期HCC 治療中的應用情況進行闡述。

一、HAIC化療方案介紹

傳統的HAIC 方式主要有兩種，一種是順鉑單一療法HAIC 方案，經動脈導管輸注順鉑單藥，劑量通常為65mg/m2，時間約30 分鐘，輸注結束后拔除導管，下一周期重復操作。另一種是基于5-氟尿嘧啶（5-FU）的HAIC（主要是5-FU+順鉑，或5-FU+ 干擾素方案），插入動脈導管后，連接皮下儲存式輸液裝置，經輸液裝置持續數天給藥，一個療程一般為2周：(1)5-FU+順鉑：每周第1 至第5 天持續給予動脈輸注5-FU 和順鉑，每天24 小時輸注5-FU 劑量300mg x 體重（kg），順鉑劑量為8mg x 體重（kg）；(2)5-FU+干擾素：每周第1 至第5 天持續給予動脈輸注5-FU，每天24 小時輸注劑量300mg x 體重（kg），同時每周的第1、3 和5 天肌肉注射干擾素。一項回顧性研究[2]對這兩種HAIC 方式進行了比較，結果表明：在Child-Pugh 評分5-7 分的晚期HCC 患者中，基于5-FU 的HAIC 治療組的緩解率（response rate，RR）明顯高于順鉑單一療法HAIC 組（36.1%vs.15.4%，P=0.020），而疾病控制率（DCR）、總生存期（OS）、無進展生存期（PFS）等指標兩組間均無統計學差異。另外一項大型回顧性研究比較了使用5-FU+順鉑，5-FU+干擾素和單用順鉑的HAIC 方案的結果，三組的中位OS 分別為10.5、11.2 和7.8 月（P=0.948），三種治療方案未見統計學差異[3]。

近年來，我國學者首次采用以奧沙利鉑、亞葉酸鈣、氟尿嘧啶為主的FOLFOX 化療方案的HAIC（簡寫為FOLFOX-HAIC），在中位進展時間（6.1 月）、肝內腫瘤進展時間（7.1 月）、客觀反應率（RECIST 標準：28.6%，mRECIST 標準：40.8%）、生存率（6 個月和12 個月的生存率分別為71.4%和55.1%）等方面達到良好的效果，為晚期HCC 治療提供了又一種有效選擇[4]。此后，隨著FOLFOX-HAIC 在我國肝癌治療中不斷探索和優化，其在晚期肝細胞癌，尤其是合并門靜脈癌栓的患者，以及腫瘤直徑大于7cm 的大肝癌等患者的治療中取得了令人滿意的成果[5-7]。在最新發表的一項隨機III 期試驗中，接受FOLFOX-HAIC 治療的晚期HCC 患者的中位OS 達到13.9 月，顯著優于索拉非尼（8.2 月），另外有12.3%的患者腫瘤成功降期并接受手術或消融治療[8]。

二、HAIC與索拉非尼對比研究

索拉非尼是首個被批準用于HCC 治療的系統治療藥物，也是目前常用的一線治療藥物。在HCC 各種治療方式的對比中，索拉非尼經常被作為對照組參與試驗。在2017 年來自日本的一項回顧性研究中，對于合并門靜脈癌栓（Vp3、Vp4）的晚期HCC 患者，與索拉非尼相比，5-FU 聯合順鉑的HAIC 組客觀緩解率更高（31.3%vs.0），疾病控制率更高（56.3%vs.28.6%），中位生存時間更長（309vs.120 天，P=0.009），因不良事件引起的停藥顯著降低（P=0.002），可作為合并門靜脈癌栓的晚期HCC 患者的一線治療[9]。隨后，在日本進行的另一項納入了541 名HAIC 患者、1465 名索拉非尼患者的大型回顧性研究結果表明，對于合并有大血管浸潤但沒有遠處轉移的晚期HCC患者，HAIC 組的OS 高于索拉非尼組（10.1vs.9.1月，P=0.018），可作為潛在的一線治療選擇[3]。來自韓國大學醫學中心的一項對照研究提示，在伴有門靜脈癌栓的晚期HCC 患者中，順鉑聯合5-FU 方案的HAIC 治療組與索拉非尼組之間中位OS 無顯著差異（10.0vs.6.4 月，P=0.139），但HAIC 組中位腫瘤進展時間比索拉非尼組長（6.2vs.2.1 月，P=0.006），DCR 也優于索拉非尼組（76%vs.37%，P=0.001）[10]。

我國學者也進行了多項有關HAIC 與索拉非尼對比的研究。中山大學腫瘤防治中心趙明教授等進行的一項回顧性研究提示，FOLFOX-HAIC 在晚期HCC 患者治療中的中位PFS 和中位OS 明顯優于 索 拉非尼組（PFS：7.4vs.3.6 月，P＜0.001；OS：14.5vs.7.0 月，P ＜0.001）[4]。該 團 隊 后 續 又 針 對晚期HCC 患者進行了一項III 期試驗，結果顯示：FOLFOX-HAIC 組的中位OS 為13.9 月，顯著高于索拉非尼組（8.2 月，P ＜0.001）；在高風險亞群中，FOLFOX-HAIC 組的OS 仍顯著長于索拉非尼組（10.8vs.5.7 月，P ＜0.001）[8]。

因此，對于晚期，尤其合并有門靜脈癌栓但無遠處轉移的HCC 患者，無論FOLFOX-HAIC 或5-FU 聯合順鉑的HAIC，均是優于索拉非尼的有效治療選擇。

三、HAIC與TACE對比研究

TACE 被公認為是治療不可切除HCC 的常用方法之一，但是TACE 存在對部分HCC 患者治療效果不滿意、不良反應發生率較高、栓塞綜合征等情況[9]。理論上，相比TACE，HAIC 能夠明顯增加化療藥物總劑量，延長高濃度化療藥物的作用時間，并且不使用栓塞劑，可以避免栓塞綜合征、異位栓塞等不良事件的發生，具有更好的安全性和有效性[11]。為了證實這一點，研究者們先后進行了多項臨床對比研究。

對于最大病灶直徑7cm 以上的巨大HCC 患者，我國中山大學腫瘤防治中心石明教授等進行的一項Ⅱ期研究表明，mFOLFOX 方案的HAIC 的ORR和DCR 均 高 于TACE（ORR：54.1%vs.9.8%；DCR：83.8%vs.52.5%），中位腫瘤進展時間（TTP）更長（5.9vs.3.6 月），可行手術切除治療的患者人數更多（10vs.3 人），3-4 級不良事件和嚴重不良事件發生率更低[12]。隨后，石明教授團隊繼續針對腫瘤≥7cm 的HCC 患者，進行了一項大型、隨機、多中心Ⅲ期試驗，結果顯示FOLFOX-HAIC 組的中位OS 為23.1 月，而TACE 組 為16.1 月。FOLFOXHAIC 組的ORR 高于TACE 組（mRECIST 標準：48%vs.33%；P=0.004），中 位PFS 更 長（9.6vs.5.4月，P ＜0.001），不良事件發生率更低（19%vs.30%，P=0.03）[7]。另外，在合并PVTT 的HCC 患者中，Hu 等[13]研 究 表 明：與TACE 相 比，FOLFOXHAIC 組 的 中 位OS（20.8vs.4.0 月）、中 位PFS（9.6vs.1.5 月）、ORR（59.1%vs.22.7%）等結果更具優勢，副作用也比較輕微。

因此，對于腫瘤直徑≥7cm 的不可切除HCC患者，或合并PVTT 的HCC 患者，FOLFOX-HAIC 是更安全、更有效的替代TACE 治療的手段。

四、HAIC聯合索拉非尼治療

索拉非尼作為常用的全身治療藥物，是國際公認的晚期HCC 的標準療法。而HAIC 作為一種特殊的介入治療手段，近年來在HCC 的治療中也顯示出令人驚喜的成果。另外，既往研究中已證實索拉非尼與化療藥物具有協同作用[14]。因此，各國研究者們先后進行臨床試驗以探索HAIC聯合索拉非尼的治療效果。來自日本的一項隨機II 期試驗表明，對于晚期HCC，順鉑HAIC 聯合索拉非尼較單用索拉非尼治療的中位OS 顯著更長（10.6vs.8.7 個月，P=0.031），中位進展時間和緩解率兩組未見統計學差異，不良事件發生頻率更高[15]。緊接著該團隊繼續進行了一項前瞻性III期研究（SILIUS 試驗），結果顯示，對于晚期HCC，HAIC（5-FU+順鉑方案）聯合索拉非尼組與索拉非尼單藥組中位OS 相似（11.8vs.11.5 個月，P=0.99），而且HAIC 聯合索拉非尼組3-4 級不良事件發生率更高[16]。隨后，在Kondo 等[17]進行的一項多中心隨機II 期研究中結果仍是陰性，順鉑HAIC 聯合索拉非尼組的中位OS 與索拉非尼單藥組無統計學差異（10.0vs.15.2 月，P=0.78）。

然而，來自中山大學腫瘤防治中心的一項隨機對照臨床試驗結果顯示，對于伴門靜脈浸潤的HCC 患者，與索拉非尼單藥組相比，索拉非尼聯合FOLFOXHAIC 組的中位總生存期顯著延長（13.37vs.7.13 月，P＜0.001），有效率高于索拉非尼組（40.8%vs.2.46%，P＜0.001），中位PFS 更長（7.03vs.6 月，P＜0.001），3-4 級不良事件發生率稍高[6]。另外，在Liu 等[18]進行的前瞻性II 期研究中，索拉非尼聯合FOLFOXHAIC 治療中晚期HCC 也取得了較滿意的成果。

綜合以上研究結果，FOLFOX-HAIC 聯合索拉非尼時可以在晚期HCC 治療中產生較好的效果，而以順鉑為基礎的HAIC 聯合索拉非尼治療效果并不理想。

五、HAIC聯合靶向及免疫藥物治療

隨著HCC 各種治療方式的不斷探索，系統抗腫瘤治療聯合局部治療策略已成為近期關注熱點，并且取得了令人滿意的成果。在FOLFOX-HAIC 聯合侖伐替尼、特瑞普利單抗治療晚期肝癌中，與單用侖伐替尼相比，聯 合治療組PFS 更長（11.1vs.5.1 月，P ＜ 0.001），OS更長（未達到vs.11月，P ＜ 0.001）、ORR更高（RECIST標準：59.2%vs.9.3%，P＜ 0.001），并且具有可接受的毒性作用[19]。另外，在一項針對晚期肝癌的前瞻性研究中，與PD-1 抑制劑聯合侖伐替尼組相比，FOLFOXHAIC聯合PD-1抑制劑和侖伐替尼治療組的ORR更高（40.0%vs.16.0%，P=0.038）、DCR更高（77.6%vs.44.0%，P＜0.001）、中位OS（15.9vs.8.6，P=0.0015）和中位PFS（8.8vs.5.4，P=0.032）也更長[20]。

六、總結及展望

FOLFOX-HAIC 無論是單用還是與靶向藥物、免疫抑制劑聯合使用均表現出了良好的治療效果和可接受的毒性，是中晚期HCC 治療的有效選擇之一。而以順鉑為基礎的HAIC 方案療效不穩定。另外，FOLFOX-HAIC 單一療法可能是晚期HCC未來系統治療的基石，隨著研究的不斷深入，或許FOLFOX-HAIC 聯合靶向及免疫抑制劑可以取得更好的療效，并有望成為中晚期HCC 的首選治療方式之一。

然而，國內外目前正在使用的HAIC 方案較多，即使國內常用的FOLFOX 化療方案的HAIC 也存在FOLFOX4、FOLFOX6、mFOLFOX6 等用 藥 差 別，聯合使用靶向或免疫抑制劑的選擇也較多，而且各研究單位使用的HAIC 操作流程也各有出入，最終導致療效差異較大。因此需要探索出一套最安全有效的HAIC 操作流程及用藥方案，作為標準HAIC 治療并進行全面推廣，以利于中晚期HCC 患者的治療及管理。另外，現階段，HAIC 治療主要局限于亞洲國家，以日本、韓國和我國為主，西方國家很少使用。因而我們的結論是否適用于其他國家及其他種族人群仍需要進一步的研究來證實。