氟桂利嗪聯合血塞通治療偏頭痛有效性和安全性Meta 分析*

王 冰，劉欣欣，馮亞楠，趙 俐

（河北省藥物警戒中心，河北 石家莊 050090）

偏頭痛為臨床常見的慢性神經血管性疾病，患病率為5%～10%，發病機制不明，但約60%的患者有家族遺傳背景［1］。老年（65歲以上）男性發病率為7%，女性發病率為12%［2］。發病時多表現為搏動性頭痛，也可引發單側或雙側陣發性頭痛。該病目前尚無特異性治療方法，氟桂利嗪為當前療效較好的藥物，其作為鈣通道阻滯劑，溶脂能力較強，可透過血腦屏障進入血液循環而發揮作用，但單用易產生耐藥性，且根治效果差，故需聯合用藥［3］。血塞通中的三七總皂苷可有效改善腦血流量及血管功能［4］。有研究表明，與單用比較，氟桂利嗪聯合血塞通可更明顯地改善偏頭痛的臨床癥狀［5］，本研究中對相關臨床隨機對照試驗（RCT）進行了Meta 分析與系統評價，為臨床治療偏頭痛提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機檢索中國期刊全文數據庫（CNKI）、PubMed和維普（VIP）數據庫，檢索時限為各數據庫自建庫起至2021年2 月24 日。中文檢索詞為“氟桂利嗪”“血塞通”“偏頭痛”；英文檢索詞為“Flunarizine”“Xuesaitong”。

1.2 文獻納入與排除標準

納入標準：1）研究類型，氟桂利嗪單用或聯合血塞通口服制劑治療偏頭痛的RCT，無論是否使用盲法，語言限中文或英文；2）研究對象，符合2004年國際頭痛學會偏頭痛分類和診斷標準［6］，病程不限；3）干預措施，觀察組和對照組均使用氟桂利嗪，觀察組加用血塞通口服制劑。

排除標準：信息不完整；未公開發表；未設對照組；評價指標不明確。

結局指標：①總有效率，②發作次數，③發作持續時間，④疼痛程度，⑤不良反應發生率。采用疼痛程度評價標準評分。無疼痛，計0～1分；輕度疼痛，每月發作次數＜15 次，每次發作持續時間＜24 h，計2～4 分；中度疼痛，每月發作15～30 次，每次發作持續24～72 h，計5～7 分；重度疼痛，每月發作次數＞30 次，每次發作持續時間＞72 h，計8～10 分。痊愈，頭痛及伴隨癥狀均消失，停藥1個月無復發；顯效，疼痛程度評分減少超過50%；有效，疼痛程度評分減少21%～50%；無效，疼痛程度評分減少≤20%。總有效=痊愈+顯效+有效。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2 位研究員分別進行文獻篩選、數據提取、交叉核對，如有異議，則由第3位研究員協助判斷和決定。提取內容包括第一作者信息、發表年份、樣本量、研究對象基本信息、干預措施、療程、結局指標等。

1.4 文獻質量評價

文獻質量：采用Cochrane偏倚風險評估工具對納入文獻以下項目進行質量評價。1）隨機方法。正確，采用隨機數字表法或計算機統計軟件等產生的隨機序列分組；不充分，以入院順序、住院號、出生日期等交替分組。2）隱藏分組。正確與充分，產生分配序列者不參與病例納入，采用不透光信封、隨機數字表法、計算機或專人產生隱藏隨機序列，并保密隨機序列；不充分，未按上述方法隱藏隨機序列。3）盲法。采用單盲、雙盲、三盲或未采用盲法。4）失訪與退出。包括是否全程隨訪，是否報告失訪與退出，失訪與退出人數是否控制在10%以內。

偏倚風險：低風險偏倚，完全滿足以上4 條質量標準；中風險偏倚，滿足1 條及1 條以上質量標準；高風險偏倚，以上質量標準1條都不滿足。

1.5 統計學處理

采用Rev Man 5.3 軟件分析。分類資料以相對危險度（RR）及95%置信區間（CI）表示，連續性資料以均數差（MD）及95%CI表示，各效應量均計算其95%CI和P值。當組內各研究間無統計學異質性（I2＜50%，P＞0.10）時，采用固定效應模型分析；反之，則采用隨機效應模型分析，并進一步分析異質性來源。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

共檢索出874篇文獻，最終納入29篇［3，5，7-33］，篩選流程見圖1。共納入2 867 例患者，其中觀察組1 435 例，對照組1 432例。患者的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征Tab.1 Basic characteristics of the included studies

2.2 納入研究的質量評價

29 篇文獻中，2 篇［7，31］按治療方法的不同分組，2 篇［3，24］采用隨機抽簽法分組，2 篇［12，19］按入院時間分組，12 篇［5，10-11，13，15，17，20，22-23.25，27，33］采用隨機數字表法分組，1 篇［32］采用住院編號隨機分組，其余研究均未提及具體隨機分組方法；所有研究均未描述分配隱藏和盲法，均無失訪與退出情況。納入研究的偏倚風險評價見圖2和圖3。

2.3 Meta 分析結果

2.3.1 有效性評價

總有效率：有25 篇文獻［5，7-14，16-27，30-33］報道，各研究間無統計學異質性（I2=0，P=0.72），采用固定效應模型分析。結果表明，觀察組的總有效率顯著高于對照組［RR=1.24，95%CI（1.20，1.28），P＜0.000 01］。詳見圖4。

發作次數：有17 篇［5，7-14，17，20，22-23，25-27，29］報道，各研究間存在統計學異質性（I2=99%，P＜0.000 01），采用隨機效應模型分析。結果表明，觀察組治療后發作次數顯著少于對照組［MD=-6.17，95%CI（-8.19，-4.15），P＜0.000 01］。詳見圖5。

發作持續時間：有19 篇［5，7-12，17，20，22-31］報道，各研究間存在統計學異質性（I2=98%，P＜0.000 01），采用隨機效應模型分析。結果表明，觀察組治療后的發作持續時間顯著短于對照組［MD=-2.86，95%CI（-3.82，-1.89），P＜0.000 01］。詳見圖6。

疼痛程度：有25 篇［5，7-17，20-27，29-33］報道，各研究間有統計學異質性（I2=94%，P＜0.000 01），采用隨機效應模型分析。結果表明，觀察組治療后疼痛程度顯著輕于對照組［MD=-1.42，95%CI（-1.47，-1.37），P＜0.000 01］。詳見圖7。

2.3.2 安全性評價

有16 篇［5，7-8，10-17，22，24，28，31，33］報道，各研究間無統計學異質性（I2=0，P=0.84），采用固定效應模型分析。結果表明，兩組患者的不良反應發生率相當［RR=0.85，95%CI（0.57，1.26），P=0.42］。詳見圖8。

續表1 納入研究的基本特征Tab.1 （continued）Basic characteristics of the included studies

3 討論

本研究結果表明，與僅使用氟桂利嗪比較，血塞通聯合氟桂利嗪可明顯提升臨床治療偏頭痛的總有效率，有效改善偏頭痛患者的頭痛癥狀，減少發作次數，縮短疼痛持續時間，減輕疼痛程度。

偏頭痛證屬中醫“厥頭痛”等范疇，主要是由寒、濕、痰、火、虛等外邪侵犯所致［30］，多由精神因素、疲勞、低血糖以及強烈光照等因素誘發。中醫治療偏頭痛，主張采取活血祛瘀和通絡止痛的方法。

血塞通口服制劑的主要有效成分為三七總皂苷，現代藥理學研究證實，三七總皂苷可明顯改善患者的耐缺氧能力、腦血流及血管功能失調，防止血小板聚集，同時還具有鎮痛、鎮靜效果［4］。血塞通主要用于治療中風偏癱、心脈淤阻、胸痹心痛、腦血管病后遺癥、冠心病、心絞痛等疾病。氟桂利嗪可高效穿過血腦屏障，抑制Ca2+的內流過程，通過擴張血管、改善腦部血流狀態，可糾正缺血、缺氧等癥狀，且有效預防腦部血管出現劇烈搏動［9］。基于當前的研究結果，氟桂利嗪聯合血塞通與僅使用氟桂利嗪治療偏頭痛，患者不良反應發生率無明顯差異。

綜上所述，聯合用藥能有效發揮協同作用，促進腦部周圍血液流動，明顯改善偏頭痛癥狀。然而，本研究結果受限于納入研究質量不高、盲法表述不清晰、研究的樣本量較小、療程較短等因素，還需納入更大樣本量，嚴格遵循隨機和盲法、多中心、高質量的臨床試驗進行進一步驗證。