氣相色譜法檢測阿立哌唑原料藥中有機溶劑殘留*

季秀麗，王蓀璇，陳 芳，駱文婷，楊武軍，劉雪峰△

（1.西安交通大學第一附屬醫院長安區醫院，陜西 西安 710118；2.陜西省食品藥品監督檢驗研究院，陜西 西安 710065；3.陜西省西安市北方醫院，陜西 西安 710043）

阿立哌唑為第2 代非典型抗精神病藥物［1-2］，對精神分裂癥的陽性和陰性癥狀均有明顯療效［3-4］，同時也能改善伴發的情感癥狀，降低精神分裂癥復發率［5］。阿立哌唑需經過多步反應合成，不同的生產企業合成線路雖略有不同，但均在合成和純化過程中使用了乙腈、丙酮、異丙醇、正己烷、環己烷等溶劑［6-13］，故應對上述溶劑進行殘留檢測。本研究中建立了同時測定阿立哌唑原料藥中5種有機溶劑殘留的氣相色譜法。現報道如下。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

6890N 型氣相色譜儀，包括FID 檢測器（美國Agilent 公司）；BP211D 型電子分析天平（精度為0.01 mg，瑞士Sartorius公司）。

1.2 試藥

阿立哌唑原料藥（印度Jubilant Life Sciences Limited公司，批號為3APR3/ 12001，3APR3/ 12002，3APR3/12003）；N'N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、異丙醇、正己烷、環己烷均為色譜純，其他試劑均為分析純，水為純化水。

2 方法與結果

2.1 色譜條件

色譜柱：DB-624 毛細管色譜柱（30 m×0.25 mm，1.4 μm）；程序升溫：起始溫度為40 ℃，保持10 min，以30 ℃/ min 升至190 ℃，保持17 min；檢測器：火焰離子化檢測器（FID）；檢測器溫度：250℃；進樣口溫度：200 ℃；載氣：氮氣，流速為2.0 mL/ min；頂空進樣，頂空瓶平衡溫度為80 ℃，定量環溫度為100 ℃，傳輸線溫度為110 ℃；平衡時間：30 min；進樣量：1.0 mL［14］。

2.2 溶液制備

分別取丙酮486.7 mg、異丙醇504.7 mg、乙腈41.1 mg、正己烷28.4 mg，環己烷388.6 mg，置同一100 mL 容量瓶中，用N'N-二甲基甲酰胺定容，搖勻，作為混合對照品儲備液；精密量取5 mL，置50 mL 容量瓶中，用N'N-二甲基甲酰胺定容，搖勻，精密量取1 mL，置頂空瓶中，密封瓶口，作為混合對照品溶液。精密稱取樣品0.101 1 g，置頂空瓶中，精密加入N'N-二甲基甲酰胺1 mL，密封瓶口，作為供試品溶液。取N'N-二甲基甲酰胺1 mL，置頂空瓶中，密封瓶口，作為空白對照溶液。

2.3 方法學考察

專屬性試驗：取2.2 項下混合對照品溶液、供試品溶液、空白對照溶液各適量，按2.1 項下色譜條件進樣測定，記錄色譜圖。結果空白對照溶液色譜中，在與丙酮、異丙醇、乙腈、正己烷、環己烷、N'N-二甲基甲酰胺對照品相同保留時間處無干擾峰，表明專屬性良好。詳見圖1。

線性關系考察：取各對照品適量，分別加N'N-二甲基甲酰胺，制成質量濃度為134.85，269.70，539.40，1 078.80，1 348.50 μg/ mL 的系列丙酮對照品溶液，198.904，397.808，795.616，1 591.232，1 989.04 μg/mL的系列異丙醇對照品溶液，15.792，31.584，63.168，126.336，157.92μg/mL的系列乙腈對照品溶液，8.031，16.062，32.124，64.248，80.310μg/mL的系列正己烷對照品溶液，160.932，321.864，643.728，1 287.456，1 609.32 μg/ mL 的系列環己烷對照品溶液。各精密量取1 mL，分別按2.1 項下色譜條件進樣測定，記錄峰面積。以待測成分質量濃度（X，μg/mL）為橫坐標、峰面積（Y）為縱坐標進行線性回歸，得丙酮、異丙醇、乙腈、正己烷、環己烷回歸方程分別為Y1=0.232 17X1-5.206 29（r=0.999 8）、Y2=0.210 61X2-7.085 84（r=0.999 4）、Y3=0.249 31X3-2.245 61（r=0.999 9）、Y4=2.747 65X4-76.253 55（r=0.999 3）、Y5=2.986 02X5-109.794 37（r=0.999 6）。結果表明，丙酮、異丙醇、乙腈、正己烷、環己烷質量濃度分別在134.85～1 348.50 μg/mL、198.904～1 989.04 μg/mL、15.792～157.92 μg/ mL、8.031～80.31 μg/ mL、160.932～1 609.32 μg/mL范圍內與峰面積線性關系良好。

檢測限與定量限考察：分別精密量取2.2項下混合對照品溶液適量，倍比稀釋，并按2.1項下色譜條件進樣測定，以信噪比（S/N）3∶1和10∶1時的進樣量記作檢測限及定量限。結果丙酮、異丙醇、乙腈、環己烷、正己烷的檢測限分別為0.49，0.50，0.41，0.039，0.056 μg，定量限分別為0.97，1.01，0.82，0.077，0.11 μg。

精密度試驗：取2.2 項下混合對照品溶液適量，按2.1項下色譜條件連續進樣測定6次，記錄峰面積。結果丙酮、異丙醇、乙腈、環己烷、正己烷峰面積的RSD分別為0.67%，1.75%，1.02%，2.24%，0.58%（n=6），表明儀器精密度良好。

回收試驗：取已知含量的樣品適量，共9份，分別加入低、中、高質量濃度的對照品溶液，按2.2項下方法制備供試品溶液，再按2.1 項下色譜條件進樣測定，記錄峰面積，并計算回收率。結果見表1。

表1 回收試驗結果（n=9）Tab.1 Results of the recovery test（n=9）

2.4 樣品檢測

取樣品適量，分別按2.2 項下方法制備供試品溶液，再按2.1 項下色譜條件進樣測定，平行測定3 次，記錄峰面積，并計算樣品中殘留溶劑的含量。結果見表2。

表2 樣品中殘留溶劑的檢測結果（%）Tab.2 Results of determination of residual solvent in the samples（%）

3 討論

阿立哌唑在三氯甲烷、N'N-二甲基甲酰胺中易溶，在甲醇或丙酮中微溶，在水、0.1 mol/L 鹽酸溶液或0.1 mol/L氫氧化鈉溶液中幾乎不溶［15］，考慮到三氯甲烷毒性較大，故選用N'N-二甲基甲酰胺作為溶劑。本研究中采用頂空進樣法測定有機溶劑殘留，與直接進樣法相比，可避免或減少樣品溶液對色譜柱的污染，對揮發性溶劑的靈敏度較好，降低了溶劑等對檢測結果的干擾。

綜上所述，該方法操作簡便、準確度高，精密度、穩定性、重復性均較好，可用于同時測定阿立哌唑原料藥中多種有機溶劑殘留。