替諾福韋抗乙型肝炎病毒應(yīng)答臨床相關(guān)因素分析*

李松龍，茹仁萍，王 琦，許海生，余麗霞

（浙江省杭州市西溪醫(yī)院藥劑科，浙江 杭州 310023）

富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）屬無(wú)環(huán)核苷（酸）類(lèi)似物，對(duì)乙型肝炎病毒（HBV）具有強(qiáng)效低耐藥的特點(diǎn)，是慢性乙型肝炎（CHB）患者抗病毒治療的常用藥物［1-2］。據(jù)報(bào)道，健康受試者體內(nèi)的TDF 血藥濃度存在明顯差異［3-12］，服用TDF后乙型肝炎e抗原（HBeAg）陰性CHB 患者的臨床療效優(yōu)于HBeAg 陽(yáng)性的CHB 患者［1-2］，提示TDF 的臨床應(yīng)答與血藥濃度和HBeAg 水平可能相關(guān)。本研究中結(jié)合臨床治療實(shí)際，納入晚間服用TDF 的CHB 患者，回顧性評(píng)價(jià)TDF 抗HBV 應(yīng)答與患者代謝相（服藥后約12 h）血藥濃度、性別、年齡及HBeAg、乙型肝炎表面抗原（HBsAg）、HBV DNA、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）等指標(biāo)的相關(guān)性，為患者的TDF優(yōu)化治療和后續(xù)治療方案的調(diào)整提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：CHB，予TDF治療時(shí)HBV DNA ＞103IU/mL；晚間服藥，無(wú)漏服；有治療初始HBeAg，HBsAg，HBV DNA，ALT 數(shù)據(jù)，并定期（相距不超過(guò)3 個(gè)月）復(fù)查HBV DNA，接受TDF 治療后3 個(gè)月的血生化樣品可獲取。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核，并豁免簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并腎功能不全；妊娠期。

病例選擇與分組：選取2017年至2019年收治的接受TDF 原研片劑300 mg/d 進(jìn)行抗HBV 治療48 周以上的CHB患者87例，其中男59例，女28例；年齡21～65歲，平均（37.1 ± 10.6）歲。按HBeAg 水平分為陰性組（＜1 IU/mL）、低水平組（1～＜50 IU/mL）、中水平組（50～1 000 IU/mL）和高水平組（＞1 000 IU/mL），各組患者一般資料見(jiàn)表1。

表1 各組患者一般資料比較（）Tab.1 Comparison of the patients′ general data in each group（）

表1 各組患者一般資料比較（）Tab.1 Comparison of the patients′ general data in each group（）

1.2 方法

根據(jù)分組和檢驗(yàn)系統(tǒng)查詢(xún)，收集入組患者符合要求的生化血清樣品，供血藥濃度監(jiān)測(cè)用。以替諾福韋-D7 為內(nèi)標(biāo)，采用超高效液相色譜-串聯(lián)三重四極桿質(zhì)譜儀測(cè)定血清中TDF 的濃度。統(tǒng)計(jì)患者服用TDF 后，HBV DNA 水平從103IU/ mL 降至＜30 IU/ mL 水平所需時(shí)間（月數(shù)），不足1 個(gè)月的按1 個(gè)月計(jì)，24 個(gè)月未達(dá)標(biāo)的按24個(gè)月計(jì)。分析患者HBV DNA 達(dá)標(biāo)月數(shù)與血藥濃度、HBeAg水平、組別、性別、年齡間的相關(guān)性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 HBsAg、HBeAg、代謝相血藥濃度及HBV DNA達(dá)標(biāo)情況

87例患者代謝相血藥濃度為（125.29±35.06）ng/mL；HBV DNA 水平由103IU/ mL 降至＜30 IU/ mL 所需的時(shí)間為（8.71 ± 6.95）月，各組相應(yīng)檢測(cè)數(shù)據(jù)見(jiàn)表2。組內(nèi)及組間不同血藥濃度水平下HBV DNA 6個(gè)月達(dá)標(biāo)情況見(jiàn)表3。由表3可見(jiàn)，血藥濃度越高，HBeAg水平越低，HBV DNA 6個(gè)月達(dá)標(biāo)率越高。

表2 各組患者HBsAg、HBeAg、代謝相血藥濃度及HBV DNA達(dá)標(biāo)月數(shù)比較（，n=87）Tab.2 Comparison of HBsAg level，HBeAg level，blood drug concentration of metabolic phase and the months of HBV DNA reaching standard in each group（，n=87）

表2 各組患者HBsAg、HBeAg、代謝相血藥濃度及HBV DNA達(dá)標(biāo)月數(shù)比較（，n=87）Tab.2 Comparison of HBsAg level，HBeAg level，blood drug concentration of metabolic phase and the months of HBV DNA reaching standard in each group（，n=87）

表3 不同血藥濃度下HBV DNA 6個(gè)月達(dá)標(biāo)情況比較（n=87）Tab.3 Comparison of the percentage of HBV DNA reaching the standard within six months in patients with different blood drug concentrations（n=87）

2.2 不同起始HBV DNA 水平降至103IU/mL 的情況

把起始HBV DNA ＞105IU/mL 的患者（共57例）納入分析，結(jié)果顯示，不同起始水平HBV DNA 2個(gè)月內(nèi)降至103IU/mL的例數(shù)，除105級(jí)組內(nèi)外，其余組的組內(nèi)、組間均無(wú)顯著差異（P＞0.05），詳見(jiàn)表4。提示TDF抗HBV臨床應(yīng)答與治療起始時(shí)的HBV DNA水平無(wú)明顯相關(guān)。

表4 不同起始HBV DNA水平2個(gè)月內(nèi)降至103 IU/mL例數(shù)比較（n=57）Tab.4 Comparison of the cases of patients with different initial HBV DNA levels decreasing to 103 IU/mL within two months（n=57）

2.3 抗HBV 病毒學(xué)應(yīng)答與影響因素的相關(guān)性

Pearson相關(guān)性分析結(jié)果見(jiàn)表5。可見(jiàn)，患者HBV DNA達(dá)標(biāo)月數(shù)與血藥濃度呈負(fù)相關(guān)（P＜0.001），與HBsAg和HBeAg 的lg 值及組別呈正相關(guān)（P＜0.001），而與治療起始的HBV DNA 水平（lg 值）、起始ALT 水平、性別、年齡無(wú)關(guān)（P＞0.05）。

表5 HBV DNA達(dá)標(biāo)月數(shù)與患者影響因素的相關(guān)性（n=87）Tab.5 Correlation between the months of HBV DNA reaching standard and influencing factors of patients（n=87）

3 討論

初期調(diào)查發(fā)現(xiàn)，多數(shù)CHB 患者在睡前服用抗HBV藥物，晨時(shí)服藥的患者相對(duì)較少，納入病例困難，且多為長(zhǎng)效干擾素和核苷類(lèi)藥物經(jīng)治患者，故納入睡前服用TDF 的CHB 經(jīng)治患者進(jìn)行回顧性研究。研究留取的血樣為患者自主檢測(cè)的生化殘余血樣，均為早晨8：00左右采集，故研究檢測(cè)到的血藥濃度為代謝相濃度。與晨時(shí)服藥的病例相比，此類(lèi)病例較易收集，可納入病例更多，在臨床實(shí)際治療的患者中更具代表性，研究結(jié)果可能更具參考價(jià)值，但缺點(diǎn)是血藥濃度受采血時(shí)間的影響更大，誤差更大，結(jié)果可靠性相對(duì)降低。后續(xù)研究可采用主動(dòng)采樣，納入起始指標(biāo)相似的患者隊(duì)列進(jìn)行前瞻性研究，所得結(jié)果會(huì)更具參考價(jià)值。

本研究結(jié)果表明，CHB 患者服用TDF 抗HBV 的臨床治療實(shí)踐中，患者抗HBV 病毒學(xué)應(yīng)答欠佳。因此，除進(jìn)行必要的基因檢測(cè)和抗病毒藥物敏感度檢測(cè)外，還可開(kāi)展血藥濃度檢測(cè)。

另有文獻(xiàn)報(bào)道，食物對(duì)富馬酸替諾福韋二吡呋酯片的吸收和血藥濃度也有明顯影響［6-12］。對(duì)于血藥濃度偏低患者，臨床或可嘗試通過(guò)飲食干預(yù)方式增加體內(nèi)的血藥濃度，以提高療效。對(duì)于HBeAg 水平高且服用TDF 后血藥濃度過(guò)低的CHB 患者，臨床醫(yī)師可提前調(diào)整和優(yōu)化給藥方案，進(jìn)行個(gè)體化治療，以便更早地使血清HBV DNA水平降至檢測(cè)限以下，獲得更好的療效。