臨床藥師在1例慢性阻塞性肺疾病急性加重期治療中的作用

林榮啟 賴楷賢 張立卿 鄭建洪 陳益升

1 福建省上杭縣醫院 364200； 2 福建省平和縣醫院； 3 廈門大學附屬第一醫院

慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺)是老年人常見的疾病之一，以不完全可逆的氣流受限為特征的疾病，發病率和病死率在全球范圍內均較高，是全球慢性病發病和死亡的主要原因[1]。慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)是指咳嗽、咳痰、呼吸困難比平時加重[2]。一般由細菌感染誘發，在治療過程中通過合理的抗感染、止咳平喘、祛痰等藥物對癥治療，可以有效控制病情轉為穩定期。穩定期堅持治療可減輕癥狀，防止病情的發展，可緩解或阻止肺功能下降，進而提高生活質量，降低病死率。本文通過臨床藥師對AECOPD患者進行抗生素、糖皮質激素、吸入藥物等藥學監護，分析藥物治療全過程中藥師的作用。

1 病例資料

患者男性，76歲，主因“反復咳嗽咳痰12年，氣喘8年，發熱7d”于2020年12月7日入院。患者入院前12年始出現咳嗽、咳痰，咳嗽呈陣發性，痰呈白色泡沫樣，多發于冬春寒冷季節，未規則診治。8年前開始出現氣喘，活動后明顯，爬1樓即感氣喘，休息后可自行緩解，未規則診治。2年前因咳嗽、咳痰加劇，呈陣發性，咳黃黏痰，不易咳出，伴發熱，稍活動后即氣喘，就診我院，入院診斷：“慢性阻塞性肺疾病急性發作合并雙肺炎癥(FEV1占預計值29%)，雙肺多發肺大皰”等，經“抗感染、止咳、平喘、祛痰”處理后癥狀緩解出院。出院后規律使用沙美特羅替卡松粉吸入劑、噻托溴銨粉吸入劑，病情基本平穩。入院7d前再次因咳嗽加劇，伴發熱、咳大量白色黏痰就診我院門診，予口服“頭孢地尼、克拉霉素”，癥狀無明顯好轉。入院6d前再次就診門診，給予“頭孢美唑、左氧氟沙星、多索茶堿”等治療后，癥狀未見明顯緩解，仍咳嗽，咳大量白色黏痰，反復發熱(體溫波動于37.1℃～38.9℃)。

既往史：2年前有“雙肺繼發性肺結核”，經規則抗結核治療，隨訪穩定。有“青霉素”過敏史，吸煙史40余年，約25支/d，2年前戒煙。否認高血壓、糖尿病史。余無特殊病史。 入院查體： T 38.5℃，P 99次/min，R 20次/min，BP 148/90mmHg(1mmHg=0.133kPa)。神志清楚，體型偏瘦，急性面容，桶狀胸，雙肺聞及中量濕性啰音，左肺可聞及散在干性啰音，無胸膜摩擦音，其余未查出異常。 輔助檢查：血常規：WBC 3.67×109/L、NEU 1.94×109/L、RBC 4.23×1012/L、HGB 145g/L、PLT 303×109/L。血氣分析：PaCO26.35mmHg、PaO219.60mmHg、HCO3-27.70 mmol/L、SaO298.70 %。生化檢查：Scr 71.3μmol/L、AST 33.7U/L、ALT 28U/L、BUN 4.37mmol/L、ALB 29g/L、CRP 65.7mg/L。凝血篩查：D-D 1.68mg/L、FBG 4.26g/L。糞常規、尿常規未見明顯異常。PCT 0.61ng/ml、pro-BNP 1 023pg/ml。痰涂片未檢出真菌、未檢出抗酸桿菌。痰培養為正常菌群。肺部CT檢查：1.雙肺上葉多發肺大皰；2.右肺下葉、左肺上葉見斑點狀、索條狀、小結節狀高密度影；3.雙肺各葉繼發性肺結核伴右肺上下葉空洞形成及部分鈣化。 入院診斷：1.慢性阻塞性肺疾病Ⅳ級急性發作；2.雙肺多發肺大皰；3.雙肺繼發型肺結核(穩定期)；4.高血壓病1級(中危組)；5.低白蛋白血癥。

治療經過：根據患者癥狀、體征及入院后的相關檢查，診斷為慢性阻塞性肺疾病Ⅳ級急性發作。根據既往臨床用藥經驗考慮患者有銅綠假單胞菌感染的風險，給予“哌拉西林鈉他唑巴坦和異帕米星”抗感染；“氯化銨合劑、桉檸蒎腸溶膠囊、氨溴索針、多索茶堿針”進行祛痰、平喘；給予“布地奈德、沙丁胺醇、異丙托溴銨吸入液”霧化吸入進行抗炎、平喘等對癥治療。入院第2天患者仍咳嗽、咳痰，氣喘較前緩解，T 37.5℃。予“甲潑尼龍”加強抗炎，第3天咳嗽、咳痰氣喘較前好轉，T 36.8℃，考慮AECOPD得到緩解，給予“沙美特羅替卡松粉吸入劑、噻托溴銨粉吸入劑”進行維持治療。入院第7天，患者訴咳嗽、氣喘較前減輕，癥狀明顯改善給予停用“異帕米星、甲潑尼龍”等藥物治療。第8天后再次咳嗽加劇、咳大量白色泡沫痰，繼續給予加用“甲潑尼龍”抗炎后，癥狀無明顯好轉。第9天患者仍感明顯氣喘、咳嗽，偶咳白色泡沫痰，WBC 3.60×109/L，癥狀未明顯改善，多次痰培養未見細菌生長，根據臨床用藥經驗考慮鮑曼不動桿菌感染的可能，痰培養結果陰性考慮與培養前用藥、痰標本不合格、鮑曼不動桿菌培養陽性率低等因素有關，根據藥師建議，繼續采集深部痰標本送檢，給予停用“異帕米星”改用“多西環素”聯合抗感染，第12天患者咳嗽、咳痰、氣喘明顯好轉，T 36.8℃，雙肺呼吸音減低，可聞及少量濕性啰音，CRP 6.5mg/L、PCT 0.1ng/ml，痰培養回報結果證實為鮑曼不動桿菌感染，對多西環素敏感、氨芐西林舒巴坦耐藥、頭孢他啶耐藥、妥布霉素耐藥、慶大霉素耐藥。繼續鞏固治療，于入院第14天患者病情穩定后出院。

2 討論

2.1 抗感染方案 患者癥狀、體征檢查、輔助檢查后明確患者有肺部感染。臨床藥師查閱相關指南，AECOPD最常見的病原菌有肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌。結合患者的情況也有銅綠假單胞菌感染的危險因素：患者為慢性阻塞性肺疾病Ⅳ級急性發作，病情較重；院外長期使用沙美特羅替卡松粉吸入劑，該藥物含有糖皮質激素會降低患者的免疫力，增加致病菌感染風險；患者在入院前7天有口服頭孢地尼、克拉霉素，入院前6天再次給予頭孢美唑、左氧氟沙星等癥狀均未緩解，多種抗生素的使用史會增加銅綠假單胞菌感染的風險。對于中、重度慢阻肺伴有銅綠假單胞菌感染的患者，可推薦使用具有抗假單胞菌活性的β-內酰胺類藥物(頭孢他啶、頭孢甲肟、β-內酰胺類/β-內酰胺酶抑制劑、碳青霉烯類等)±氨基糖苷類或環丙沙星、左氧氟沙星[3]。

故該患者入院后使用哌拉西林鈉他唑巴坦(4.5g ivgtt q8h)與異帕米星(0.4g ivgtt qd)聯合抗感染覆蓋革蘭陰性菌、革蘭陽性菌、厭氧菌等符合當前實際抗感染要求。哌拉西林鈉他唑巴坦、異帕米星均是經腎臟代謝的藥物，當腎功能低下時，半衰期會顯著延長，加重腎功能的損害。患者青霉素皮試陰性，生化檢查報告Scr 71.3μmol/L，Ccr 58.9ml/min，此時患者的腎功能對于以上兩藥的聯合使用沒有明顯的禁忌。在治療過程中臨床藥師建議應隨時關注患者的腎功能變化。

入院第7天，患者咳嗽、氣喘較前減輕，癥狀明顯改善。按指南推薦CAP抗菌的藥物療程一般為7～14d，治療7d后銅綠假單胞菌可以得到控制。臨床藥師考慮兩藥聯合會增加腎功能的損害風險，建議停用異帕米星，單用哌拉西林鈉他唑巴坦進行抗感染,控制常見的致病菌，故停用異帕米星。入院后第9天患者明顯氣喘、咳嗽，偶咳少許白色泡沫痰，WBC 3.60×109/L，癥狀未明顯改善。臨床藥師考慮在治療過程中使用多種廣譜抗生素對常見的致病菌都有覆蓋，未排除有非典型致病菌支原體、衣原體及鮑曼不動桿菌感染的可能，建議多次取痰液進行培養，取痰后給予加用廣譜抗菌藥物多西環素(0.1g ivgtt q12h)，該藥對革蘭氏陽性菌、陰性菌、支原體、衣原體，特別是鮑曼不動桿菌也有較好的抗菌效果，主要經過肝臟代謝，患者肝功能正常，沒有明顯的禁忌[4]。因此優先選擇多西環素聯合哌拉西林鈉他唑巴坦鈉進行抗感染治療，更換聯合抗感染方案后第3天患者癥狀有明顯的好轉，同時痰液培養回報為鮑曼不動桿菌感染，藥敏對多西環素敏感、氨芐西林舒巴坦等耐藥。經過治療后患者癥狀緩解，各項炎癥指標下降。

2.2 全身糖皮質激素的使用 臨床藥師參與慢阻肺患者合理使用糖皮質激素及藥學監護對病情的轉歸具有重要的作用。慢阻肺的相關指南均認為，AECOPD使用糖皮質激素口服或靜脈治療可加快患者的恢復，改善肺功能和低氧血癥，還能減少早期復發，降低治療失敗率，縮短住院時間。治療過程中應根據患者的糖皮質依賴程度和病情嚴重程度選擇最佳的給藥劑量和療程[5]。

本例患者給予甲潑尼龍粉針(40mg ivgtt qd)連續使用5d，患者癥狀緩解后根據指南推薦改成甲潑尼龍片(16mg qd)。臨床藥師指導患者在早上8點或者下午4點口服甲潑尼龍，因為在早上8點和下午4點時人體各種激素分泌達高峰，此時服藥不良反應更小。該藥會引起皮質醇增多癥、類固醇性糖尿病、骨質疏松、并發或加重潰瘍、誘發精神癥狀等，囑患者平時多注意是否出現上述不良反應，若出現立即告知醫生。服藥過程中不可自行隨意減量或停藥，否則易影響病情恢復。

2.3 慢阻肺吸入劑的選擇 吸入治療是慢阻肺的主要治療方案之一，吸入劑主要包括支氣管擴張藥物和糖皮質激素，其中吸入性支氣管擴張藥物有β2腎上腺素受體激動劑和抗膽堿藥物[6]。

本例患者在入院即給予吸入用沙丁胺醇溶液劑、噻托溴銨吸入劑、布地奈德聯合霧化吸入治療。三者聯合可產生協同效應，改善患者的呼吸困難，提高運動耐力和生命質量，同時避免全身用藥的副作用。吸入短效的β2腎上腺素受體激動劑沙丁胺醇和異丙托溴銨起效較快，可以數分鐘舒張患者支氣管平滑肌，從而降低氣道阻力改善患者氣喘的癥狀。沙丁胺醇還具有穩定肥大細胞膜，顯著減低肺動脈壓作用，可改善右心功能，增加心輸出量、改善組織缺氧，快速緩解癥狀。布地奈德霧化吸入后氣道滯留時間長，可有效使氣道炎癥得到控制，氣喘得到有效改善。在使用吸入劑期間臨床藥師對患者進行用藥教育，囑咐患者霧化吸入劑應口腔吸入，鼻腔呼氣，霧化過程避免藥液進入眼睛。霧化后應進行深漱口，減少相關不良反應發生。經教育后患者在住院期間霧化吸入方法均正確，并且未發生因霧化吸入產生的不良反應。

第2天患者的慢性阻塞性肺疾病Ⅳ級急性發作得到了有效控制，氣喘明顯緩解。可以給予吸入劑進行維持治療，選擇吸入劑之前臨床藥師對該患者的癥狀進行問卷及評估分級。臨床藥師對該患者進行慢阻肺穩定期起始治療藥物推薦方案分析：患者因嚴重呼吸困難而不能離開住所，且在穿脫衣服時即出現呼吸困難，該患者的mMRC問卷為4級，FEV1% pred為29%，其氣流受限極重度，因此慢阻肺患者氣流受限嚴重程度的肺功能分級為GOLD 4。結合兩項評估后患者在慢阻肺穩定期起始治療藥物推薦首選D組方案：糖皮質激素吸入劑聯合長效β2腎上腺素受體激動劑吸入劑或長效抗膽堿能吸入劑，次選方案為以上三種同時使用[6]。臨床藥師查閱相關文獻顯示，沙美特羅替卡松與噻托溴銨聯合應用于重度、極重度COPD患者能進一步改善肺功能、運動耐量及生活質量,且不良反應未見明顯增加[7]。臨床藥師建議給予該患者沙美特羅替卡松粉吸入劑、噻托溴銨粉吸入劑，兩藥的聯合沒有明顯的禁忌證，可顯著延緩疾病的進展，減少患者再住院率，遂按該方案進行治療。臨床藥師對患者進行上述兩藥的使用方法及注意事項進行教育。監護患者用藥期間是否出現口干、咽干、心率增加、排尿困難、尿潴留和便秘等癥狀。

3 總結

臨床藥師參與AECOPD治療方案，可以與醫師密切合作，提高患者的治療效果，同時也能提高藥師的臨床思維。臨床藥師積極參與并制訂合理的藥學監護計劃和細致的患者教育，對提高治療效果和患者的用藥依從性、減少藥源性損害的發生具有重要意義。