基于關聯法則和網絡藥理學探討我院蒼耳子治療鼻病的配伍減毒機制預測

卓少華,林曉敏,孫麗映,郭 林,鄭俊德,丘遠聰,洪懷章

(惠州市第一人民醫院,廣東 惠州 516001)

鼻病是我院中醫科優勢特色治療的疾病之一,在治療方法上已獲得一項專利。而蒼耳子被廣泛運用于急慢性鼻炎等常見和疑難病癥等鼻病的治療,據2015年版《中國藥典》(一部)記載,蒼耳子性溫、味辛苦,有毒,為保障有效應用和療效發揮,對其配伍減毒研究勢在必行。本文通過整理含有蒼耳子的鼻病治療處方,運用關聯分析處方中與蒼耳子同時出現概率較高頻率的藥對,利用網絡藥理學預測其肝毒性減低的可能機制,由此推薦鼻病治療的藥對,以期為臨床用藥降低不良反應提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源

選取2021年2月至2022年2月我院蒼耳子復方治療鼻病處方200例,通過Aprioris算法匯總并分析處方證素、病位、歸經、聚類等。

1.2 關聯法則分析

將200張處方中患者用藥情況、中醫診斷、中醫證型等利用Excel整理,利用Python分析,排除標準中醫診斷、中醫證型填寫不完整的處方。統計各因素中關聯頻次排前3名規則,經中醫證候與中藥三階關聯規則分析,得出結果集中在蒼耳子→白芷、蒼耳子→辛夷、蒼耳子→半夏、蒼耳子→川芎、蒼耳子→薄荷五組藥對,鼻病的辯型中以痰濕阻結的頻次最高,以蒼耳子→白芷藥對出現的評率最高,見表1。

表1 中醫證候、中藥三聯關聯規則分析

2 結果

2.1 蒼耳子毒性成分的收集及肝毒性機制的預測分析

通過中藥與化學成分數據庫(http://www.organchem.csdb.cn/)選擇中藥成分毒副作用數據庫獲取蒼耳子肝毒性成分。鑒于蒼耳子的活性成分具有“毒-效”二重性,蒼耳子的毒性成分收集還需從文獻[6-11]報道及中藥數據庫分析平臺(TCMSP,https://tcmsp-e.com/)等數據庫,得出肝毒性成分,結果見圖1。利用Venny2.1(https://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/)獲取交集靶點,將交集靶點導入STRING數據庫(https://string-db.org/)分析,進行PPI網絡分析,預測出蒼耳子的肝毒性發生機制的預測。預測結果顯示蒼耳子的肝毒性成分主要為Atractyloside A、Hydroquinone、Xanthati、Moupinamide、Cynarin(e)、aloe-emodin,KEGG通路,主要涉及糖尿病并發癥中AGE-RAGE信號通路(AGE-RAGE signaling pathway in diabetic complications)、癌癥微RNA(MicroRNAs in cancer)、動脈粥樣硬化流體剪切應(Fluid shear stress and atherosclerosis)、內分泌抵抗(Endocrine resistance)、化學致癌激活受體(Chemicalcarcinogenesis-receptor activation)等。特別是AGE-RAGE signaling pathway in diabetic complications 通路,對于蒼耳子對肝臟糖的影響實驗有報道蒼術苷在動物的體內毒性實驗表明蒼術苷可抑制糖異化,抑制糖原合成,在低血糖階段迅速的降低輸送給大腦的葡萄糖,引起低血糖等一系列急性病癥反應[1-2];MicroRNAs in cancer通路可使癌細胞增殖、凋亡、侵襲及遷移[3-6];Fluid shear stress and atherosclerosis通路,當血流剪切應力小于4dyn/cm2時,血管內皮細胞會促進增生、攝取脂質及使紅細胞黏附,最終發生動粥樣脈硬化[7-8]。

圖1 活性成分與蛋白靶點PPI網絡圖

圖2 KEGG富集圖

2.2 白芷對蒼耳子影響肝毒性機制的護肝通道預測分析

白芷與蒼耳子引起的藥毒性肝損傷的交集靶點共有12個,見圖3。其護肝通道預測主要為作用于Neuroactive ligand-receptor interaction神經活性配體-受體相互作用、ovarian steroidogenesis卵巢類固醇生成等通道。

圖3 白芷與蒼耳子引起的藥毒性肝損傷的交集靶點

3 討論

本研究通過運用關聯規則Apriori算法整理,在我院中開展以蒼耳子治療下,在各種證型的鼻病中,所出現的高頻率藥對的分析下,其中發現以蒼耳子、白芷是出現最為高頻的結果,其次在相關藥物出現的頻率分析下,是為蒼耳子、辛夷,蒼耳子、法半夏,蒼耳子、川芎,蒼耳子、薄荷;而在疾病的病癥分型上,主要是以痰濕阻結證型最多見。而對于在藥物歸經屬性的分析中,則以歸肺、胃、肝為主。蒼耳子屬于一種祛風濕中藥,主治:發散風寒,通鼻竅,祛風濕,止痛。此外,蒼耳草或全草亦可藥用,但蒼耳為有毒植物,以果實為最毒。由此在治療的計劑量上,需要保障其治療的效果要控制劑量。其中的川芎、薄荷則歸屬于肝經,由此在上述藥物的選擇上,則可作用于對于患者的肝功能發揮了較為理想的調節作用。曾有學者利用開展以實驗的相關研究分析下,報道了在中藥薄荷中,通過在薄荷提取物的分析下,是可達到對肝損傷的有較強的抗氧化能力的結果[9]。而對于在川芎防治肝纖維化的相關研究表明下,川芎達到護肝的作用機制分析下,是可能與大麻素受體相關信號通路相關,從而達到了對于肝星狀細胞增殖發揮了較為理想的抑制性作用[10],而在上述的這些研究分析下,則表明了在歸肝經的藥物分析下,則可能是對肝臟中,發揮了有保護性的作用。而在藥物的分析上,白芷、辛夷、法半夏則主要是系歸肺、胃經,由此上述的藥物對于患者的肺部、胃部相關疾病的治療上,將獲得顯著的改善作用。而在馬藏[11]等對蒼耳子與辛夷配伍的研究中,在小鼠中探究急性毒性的研究下,其表明蒼耳子與辛夷開展以配伍的效果下,是可起到一定的對于增效減毒的作用;并且根據現代藥理研究下,在白芷中的有效成分分析中,其中的一種成分為歐芹素乙,則在藥理分析下,是具有較強的保肝作用,并可以減輕及緩解在肝臟中的顯微化進程[12]。而在這些報道的結果分析下,是表明了辛夷與白芷聯合的治療作用下,是可以發揮較為理想的有保肝性的作用效果,而通過了在本次研究分析下,通過了在網絡藥理學的預測分析上,開展以蒼耳子的藥源性肝毒機制的分析下,及開展對于在預測本院臨床中,對患者實施以蒼耳子的相關治療上,對于在鼻病中藥物治療的分析下,是相對使用頻率最高的藥物。而在白芷的分析下,是可以達到降低蒼耳子在治療上,所導致出現的一類藥源性肝毒的作用機制結果,其與競爭了機體中的神經活性配體-受體、卵巢類固醇生成等通道的分析下,是一種相關的結果。

綜上所述,筆者認為關于臨床安全使用蒼耳子治療鼻病的配伍方向可以歸肺、胃經增效減毒的辛夷、白芷為主;以歸肝經,疏肝養肝作用的藥物配伍祛濕化痰藥為輔,以安全有效治療鼻病。