伊曲康唑與細胞色素P4503A(CYP3A)底物和調節CYP3A活性的藥物臨床相互作用研究

李 茵,張智洲

(1.國藥控股廈門有限公司,福建 廈門 361000;2.漳州市醫院,福建 漳州 363000)

伊曲康唑為三唑類抗真菌藥物[1],具有良好的安全性。伊曲康唑通過干擾真菌細胞膜麥角固醇的生物合成來達到抑制真菌增殖、促進真菌死亡的目的,具有抗菌譜廣、毒性低的特點,臨床上適用于淺表真菌感染和深部真菌引起的系統感染,還適用于其他抗真菌藥物不適用或無效的系統性感染[2]。與其他三唑類抗真菌藥物一樣,伊曲康唑通過抑制CYP450酶羊毛甾醇14-α去甲基化酶(14DM)發揮其抗真菌活性[3]。伊曲康唑在臨床抗感染中應用廣泛,伊曲康唑的耐受性良好,劑量高達400 毫克/天,通常沒有嚴重的副作用。然而,存在通過細胞色素P450酶3A4(CYP3A4)系統介導的藥物相互作用的可能性,當伊曲康唑用作多藥方案的一部分時應考慮這一點。CYP3A4 的抑制是藥物-藥物相互作用 (DDI) 的主要原因,因為 CYP3A4 負責許多臨床環境中廣泛使用的藥物的代謝[4]。同時底物和抑制劑與 CYP3A4 結合性質的表征也可能有助于理解變體之間抑制動力學的差異[5]。因此關注伊曲康唑與CYP3A4相互作用的藥物之間的藥物相互作用非常有意義。伊曲康唑是一種有效的臨床上重要的 CYP3A4/5 底物抑制劑[6],臨床醫生在使用基于機制的 CYP3A4 抑制劑的藥物時,應采取適當的謹慎措施,并密切監測可能的藥物相互作用。為盡量減少涉及基于機制的CYP3A4抑制的藥物相互作用,需要選擇安全的藥物組合方案,適當調整藥物劑量,并對治療指數狹窄的藥物進行治療藥物監測[7]。建立伊曲康唑的藥物相互作用譜很重要,因為它可以為通常需要多種伴隨藥物的合并癥患者開處方,對其藥物相互作用的研究可以給臨床醫生提供更多數據支持,也有助于伊曲康唑的用藥安全。然而很少有報道詳細比較伊曲康唑對 CYP3A4藥物氧化動力學的影響,或比較它對CYP3A4抑制或者誘導類藥物引起的藥物相互作用的潛力。在本文中,我們報告了伊曲康唑與左炔諾孕酮炔雌醇(CYP3A4底物)、利福平(CYP3A4強誘導劑)、利福布汀(CYP3A4弱誘導劑)的潛在體內CYP 介導的相互作用和安全性,為臨床應用伊曲康唑提供數據。

1 研究方法

從漳州市醫院招募40名受試者,年齡在 18 至 55 歲、體重≥45kg、體重指數 (BMI) 為 18 至 32kg/m2且沒有臨床上顯著的共存疾病史,無正在使用藥物、健康男性和女性受試者符合條件者納入。排除有藥物過敏史、器質型病變疾病史、抑郁癥或有自殺傾向者。

1.1 給藥和取樣時間

參與受試者分4為組,伊曲康唑(100mg)單藥組(n=10),伊曲康唑(100mg)與左炔諾孕酮炔雌醇(含左炔諾孕酮12ug、炔雌醇30ug)共同給藥組(n=10)、伊曲康唑(100mg)與利福平(400mg)共同給藥組(n=10)和伊曲康唑與利福布汀(150mg)共同給藥組(n=10)。所有組在給藥后 0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、10、12、16、20、24、48和72小時后進行血漿收集并進行PK分析。

1.2 藥代動力學評估

使用經過驗證的液相色譜-質譜/質譜方法測量所有分析物的血漿濃度。為研究中的每種底物探針及其代謝物計算的主要參數是從時間 0 到無窮大 (AUC∞) 的濃度-時間曲線下面積 (AUC)、從給藥時間到最后可測量濃度時間的 AUC (AUClast) 和最大藥物濃度 (Cmax)。次要變量包括給藥間隔的 AUC(AUCτ;僅艾沙康唑)、達到 Cmax的時間(tmax)、消除半衰期 (t1/2)。

1.3 安全性評估

通過監測治療中出現的不良事件 (AE)、生命體征測量、心電圖和體格檢查來檢查安全性和耐受性。

1.4 數據統計

2 實驗結果

2.1 藥代動力學

左炔諾孕酮炔雌醇共有 10 名受試者參加了本研究,全部受試者完成了研究。左炔諾孕酮炔雌醇聯合給藥后(表1),左炔諾孕酮炔雌醇的平均血漿AUC∞、Cmax和tmax和t1/2與伊曲康唑單獨使用相比,無顯著性變化。左炔諾孕酮炔雌醇的暴露量(AUClast)輕微下降約9%。左炔諾孕酮炔雌醇與伊曲康唑合用的相對變化是相似的(表2、3)。左炔諾孕酮炔雌醇的 PK 沒有臨床相關的變化,伊曲康唑的 PK 參數不受左炔諾孕酮炔雌醇存在的影響。

表1 伊曲康唑存在和不存在時CYP3A4相關藥物的血漿藥代動力學參數總結

利福平共有 10 名受試者參加了本研究,全部受試者完成了研究。利福平聯合給藥后AUC∞、AUClast、Cmax、tmax和t1/2數據見表1。利福平與伊曲康唑合用的相對變化是相似的(表2)。但與伊曲康唑單藥組相比,伊曲康唑聯用利福平組暴露量下降約16%,終末半衰期消除下降約27%,因此利福平的存在會影響伊曲康唑的 PK 參數。

表2 伊曲康唑對CYP3A4相關藥物血漿藥代動力學影響的分析

利福布汀共有 10 名受試者參加了本研究,全部受試者完成了研究。利福布汀聯合給藥后平均血漿 AUC∞、AUClast、Cmax、tmax和t1/2數據見表1。與伊曲康唑單獨使用相比,數據無顯著性變化。利福布汀與伊曲康唑合用的相對變化是相似的(表2、3)。左炔諾孕酮炔雌醇的 PK 沒有顯著性相關的變化,伊曲康唑的 PK 參數不受利福布汀的影響。

表3 伊曲康唑的血漿藥代動力學參數總結

2.2 安全性

參與者共報告了22次AE(見表4),所有這些AE的強度均為輕度或中度,并且在試驗結束時已好轉或消失。最常見的AE是頭痛(n=3,37.5%)。五名參與者報告了11種被認為與藥物相關的AE在這些與藥物相關的AE中,最常見的是頭痛(n=2,25%)。沒有出現由于AE導致的SAE、死亡或停藥,生命體征或心電圖也沒有具有臨床意義的變化。

表4 試驗中不良事件(AE)分析

3 討論

當一種藥物改變另一種藥物的活性時,就會發生藥物-藥物相互作用(DDI)。伏立康唑是CYP2C19、CYP2C9的強抑制劑和CYP3A4的中度抑制劑,也是CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4的底物。因此,在伏立康唑治療期間,必須預料到許多潛在危險的藥物-藥物相互作用。抑制免疫抑制劑的新陳代謝導致暴露增加可能特別有害。伏立康唑已被證明可提高Cmax和 AUCτ西羅莫司分別增加了556%和1014%[8]。因此,禁止同時使用西羅莫司和伏立康唑。伏立康唑可延長苯二氮卓類藥物的鎮靜作用。這也適用于與阿片類藥物芬太尼、阿芬太尼、羥考酮和美沙酮的組合。在使用磺脲類藥物的患者中,伏立康唑治療可能導致低血糖。伏立康唑可提高他汀類藥物的水平,但有橫紋肌溶解的風險。因此,建議只要服用伏立康唑就停止他汀類藥物治療[9]。因此,臨床醫生用藥時需特別謹慎藥物的相互作用。受藥物相互作用而影響藥物代謝,會引起血藥濃度升高而發生不良反應。盡量避免聯合應用使治療較難控制的藥物或容易導致嚴重不良相互作用的藥物,最好選擇更安全的替代藥物。

伊曲康唑與左炔諾孕酮炔雌醇DDI試驗的結果表明,左炔諾孕酮炔雌醇不會通過對CYP3A代謝或其他轉運體或參與伊曲康唑清除的代謝酶的影響。總體而言,當左炔諾孕酮炔雌醇聯合或不聯合伊曲康唑時,左炔諾孕酮炔雌醇的PK沒有臨床相關變化,也符合生物等效性界限。結果表明,伊曲康唑可與左炔諾孕酮炔雌醇共同給藥,無需調整劑量。而在Brian Cicali等人的研究中[10],與左炔諾孕酮共同給藥時,總和暴露量在伊曲康唑存在下增加了1.5倍,但并未說明共同給藥的最低有效暴露閾值。這可能與此研究為基于生理學的藥代動力學模型定量評估藥物-藥物相互作用有關,模型評估數據與臨床數據有一定的差異。基于伊曲康唑PK值的降低,利福平的共同給藥可能會將伊曲康唑的療效降低至低于體外和體內療效目標,因此,這也佐證了這兩種藥物不建議共同給藥的結果。也有研究提到[7],當伏立康唑和利福布汀的組合似乎必不可少時,建議增加伏立康唑劑量。總之,伏立康唑和利福平的共同給藥將導致伏立康唑的治療效果減少,因為由于誘導代謝導致全身伏立康唑暴露量大量減少[11]。

有研究發現[12],利福布丁可顯著降低血清伊曲康唑濃度。具體而言,80%接受伊曲康唑和利福布汀治療的患者的血清伊曲康唑濃度未達到 1 μg/mL 的治療范圍。然而,在停用利福布汀后,在所有重復測量血清伊曲康唑濃度的患者中,血清伊曲康唑濃度升高至>1.0 μg/mL的治療范圍。在本試驗中也發現利福布汀會降低伊曲康唑多個PK參數,包括AUG和Cmax等,這樣基本與之前研究數據相符。但是為發現伊曲康唑和利福平聯用會發生嚴重不良事件和不良反應,這可能與納入的樣本量太少有關系。

綜上,本研究通過進行伊曲康唑與其他CYP3A4藥物的PK參數研究和聯合用藥安全性研究得出,伊曲康唑可以與左炔諾孕酮炔雌醇聯合使用,而不建議與利福平或利福布汀聯合使用,如必須聯用建議加大伊曲康唑的使用劑量,本研究重點關注伊曲康唑與其他CYP3A4相關藥物的相互作用數據,這也給臨床醫生在使用伊曲康唑治療中提供理論證據。