基于“雙心理論”的女性冠心病合并精神心理障礙發病機制及臨床研究概況

杜 敏，王怡茹，馮驍騰，劉 萍

（上海中醫藥大學附屬龍華醫院心病科，上海 200032）

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）是指因冠狀動脈粥樣硬化、炎性狹窄或冠狀動脈痙攣，導致血管腔狹窄甚至阻塞，造成心肌缺血、缺氧、壞死而引起的心臟病［1］。據世界衛生組織報道，全球每年有1790萬人死于心血管疾病，其中大約740萬人死于冠心病［2］。早在十九世紀初，心身疾病的概念已經被提出，1995年胡大一首先提出，心臟科醫生除了關注患者的心臟疾病，患者的心理健康也不可忽視，并在2006年對“雙心醫學”模式進行探討，隨后雙心醫學在我國逐漸得到發展。雙心醫學主要是研究心血管疾病與精神心理疾病之間的關系，提示心血管疾病與精神障礙在發病機制、治療及預后轉歸之間密切相關，臨床上對“雙心疾病”患者進行心理干預或抗精神藥物治療對心血管疾病的防治及預后具有重要意義［2］。

“雙心理論”認為，心血管疾病與精神心理障礙間存在相互作用、互為因果的關系，精神心理障礙可加重原有心血管疾病的預后轉歸。吳印生提出：“心理不平衡可促成心血管疾病的發生；反之，心血管疾病又可進一步造成心理緊張、失衡，兩者之間相互影響、密切相連”［3］。現代社會隨著女性心血管疾病合并精神障礙的發病率越來越高，雙心疾病在女性群體中逐漸受到重視［4］。焦慮、抑郁狀態是臨床中常見的精神障礙表現形式，抑郁癥在普通人群中很普遍，在冠心病等心血管疾病中更為常見，焦慮、抑郁作為冠心病發病的獨立危險因素，抑郁癥也是導致心血管疾病患者預后不良及死亡的危險因素之一。研究發現，女性抑郁癥的發病率高出男性，其中抑郁的女性比沒有抑郁的女性有更高的心血管疾病的發病風險［5-7］。臨床診療過程中來診的部分女性患者，其抑郁癥和焦慮癥的表現特征可能是胸痛和心動過速，實驗室檢查及影像學檢查均無器質性心臟病變，因此，如何早期識別、診斷癥狀隱匿的雙心疾病，并早期給予適當的臨床干預，是目前亟待解決的問題。本文將結合“雙心理論”對女性冠心病合并精神心理障礙發病機制及臨床研究進行綜述。

1 雙心疾病發病機制的現代醫學認識

1.1 神經內分泌學說

自主神經系統興奮性改變、下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA軸或HTPA軸）異常對冠心病和抑郁癥患者心臟結局的潛在影響是明確的。研究發現，機體處于應激情緒狀態下，交感神經系統興奮性改變，釋放大量兒茶酚胺，一方面使血小板系統反復激活，釋放各種促凝及縮血管物質，引起冠狀動脈痙攣，血流量減少；另一方面，大量兒茶酚胺的釋放會增加心肌的興奮性，致使心率加快，心肌耗氧量增加，誘發或加重機體心絞痛、心肌梗死、嚴重心律失常等［8］。

1.2 炎癥反應學說

炎癥反應可能在抑郁癥以及心血管疾病中起著重要作用，炎癥參與動脈粥樣硬化發生、發展的整個過程，精神抑郁狀態可能會維持這種炎癥反應［9］。精神抑郁狀態與促炎細胞因子、趨化因子黏附分子等炎癥生物標志物水平升高有關。多項薈萃分析表明，C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor α，TNF-α）水平的升高與抑郁癥有關，這些生物標志物均與心血管疾病風險因素相關，提示抑郁可能通過某種潛在途徑參與炎癥過程［10-11］。髓過氧化物酶（myelopexoxidase，MPO）是主要由髓系合成的一種白細胞源性血紅素輔基的蛋白，是炎癥反應生物學指標之一，MPO水平的變化能夠在一定程度上反映冠狀動脈粥樣硬化的病變程度［12］。梁思宇等［13］研究發現，冠心病焦慮、抑郁組MPO的水平明顯高于非焦慮、抑郁組，提示焦慮、抑郁狀態可能打破促炎與抗炎之間的平衡狀態，且可能加重冠心病患者體內的炎癥反應。

1.3 內皮功能紊亂

血管內皮功能紊亂（endothelial dysfunction，ED）是動脈硬化的早期病理改變，當發生血管內皮功能紊亂時，會發生一系列變化，引起動脈粥樣硬化性改變，最終導致心血管疾病的發生［14］。正常情況下，血管內皮細胞產生一氧化氮（nitric oxide，NO）來維持血管張力，抑制血管平滑肌細胞增殖、血小板黏附和組織因子的釋放。血管內皮細胞損傷時，NO合成/釋放減少，從而導致內皮功能障礙。抑郁癥被認為是一種慢性疾病，可能引起血管內皮細胞損傷，研究發現，在無其他心血管疾病危險因素的情況下，抑郁癥與血管內皮功能障礙也具有相關性［15］。

1.4 血小板功能障礙

血小板功能障礙是導致冠心病合并精神障礙的病理機制。現有研究發現，抑郁患者與抑郁狀態并合并冠心病的患者，其β-凝血球蛋白和血小板因子4等凝血和血小板活性標志物水平均升高［16］；抑郁狀態能引起血小板聚集、血液黏稠度增加，最終導致不良心血管事件的發生［17］。

1.5 雌激素撤退假說

青年女性在雌激素的保護作用下，心血管疾病的發病風險較男性晚5～10年。雌激素受體在血管內皮細胞和平滑肌細胞表達，對動脈壁損傷具有改善作用，抑制損傷血管的平滑肌細胞增殖和基質沉積［18］。體外研究表明，雌激素對心肌細胞凋亡和心肌細胞肥厚具有抑制作用，因此，女性絕經后患心血管疾病的風險將大大增加［19］。此外，有研究發現，雌激素水平下降，也是絕經后女性常出現抑郁、焦慮的直接原因［20］。雌激素能降低單胺氧化酶（monoamine oxidase，MAO）的活性，使5-羥色胺（5-hydroxy-tryptamine，5-HT）的分解減少，而5-HT具有催眠、調節情緒等作用，進入圍絕經期的女性，雌激素分泌減少，血管舒縮功能失調，臨床表現為情緒改變、失眠、多汗等諸多癥狀。

1.6 其他相關因素

目前臨床上對冠心病合并精神障礙的發病機制研究尚不全面，除上述分子生物學機制外還包括社會心理因素、遺傳因素、行為因素（吸煙、缺乏鍛煉、飲食）等。

2 雙心疾病中醫病因病機

中醫理論體系中各個臟腑功能各不同，但均在心的主持下，相輔相成，協調一致，共同完成人體的功能活動。《靈樞·天年》云：“黃帝曰：何者為神？岐伯曰：血氣已和，營衛已通，五臟已成，神氣舍心，魂魄畢具，乃成為人。”故神為心主，血脈方能和利，形神方能合一。中醫學非常重視心身同調，針對雙心疾病也積累了大量臨床經驗。

2.1 從心而論

心藏神，為五臟六腑之大主，心主血脈，又主神明。《靈樞·營衛生會》曰：“血者，神氣也”。心主血脈與主神志的功能是密切相關的，“血脈之心”是“神明之心”的物質基礎。心血充足能化神養神，則心神清明。而情志過激，可直接傷及臟腑，其中首先傷及心神。清·費伯雄《醫醇賸義》說：“然七情之傷，雖分五臟而必歸于本心”。心為神明之臟，能夠主宰意識、思維、情志等精神活動，心神正常，則全身安泰。若心氣不充或心陰心陽失調，則心脈痹阻不通，發為心病，臨床上可見心悸、怔忡、心胸憋悶、疼痛等癥。心主血，具有生血的作用，即所謂“奉心化赤”，女子以血為用，憂思不解易傷脾，脾失健運，可見食欲不振、脘腹脹滿等癥，久則血虛而心失所養，則可見悲傷欲哭、心悸、失眠等［21］。

2.2 從腎而論

中醫學中心腎二者生理上存在水火、陰陽、精神的等多維度相互協調的關系，稱之為“心腎相交”。《素問·上古天真論》篇中描述女性生理變化：“女子七歲，腎氣盛，齒更發長；二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛……七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子。”腎為先天之本，內寓元陰元陽，女子七七腎陰陽皆有虧虛，陰陽在體則為氣血，氣血俱虧，臟腑失養，則百病皆生。腎藏精，精生血充髓以化神，精旺血盈可神明有主，正如《靈樞·本臟》所言：“志意者，所以御精神，收魂魄，適寒溫，和喜怒者也……志意和則精神專直，魂魄不散，悔怒不起，五臟不受邪矣。”

2.3 從肝而論

女子以肝為先天，肝主疏泄，喜條達，惡抑郁，女性多情感細膩，長期郁怒不解等過激情緒，致肝失條達，疏泄功能失司，導致肝郁氣滯，則見情志抑郁或暴躁、脅痛、善太息等癥。《備急千金要方》云：“女子嗜欲多于丈夫，感病倍于男子，加以慈愛、愛憎、嫉妒、憂恚、染著堅牢，情不自抑”。故女性冠心病合并精神障礙大多以肝氣郁結為起因。此外，肝氣郁結，氣滯血液運行失常，血脈凝留，最終發為心血管疾病。

女性不同時期氣血盈虧各有側重，張淑潔等［22］將女性雙心疾病的病機歸結為氣血失衡，《素問·至真要大論》強調：“疏其血氣，令其調達，而致和平”，提出調氣活血為女性雙心疾病的主要治療原則。

3 現代醫學對女性雙心疾病的診療策略

3.1 準確識別雙心疾病是關鍵

盡管社會普遍認識到女性患雙心疾病的風險較高，但在特定的社會和文化環境中女性常常忽視掉自身目前存在的健康危險因素，或認為自己沒有患有雙心疾病的風險。由于女性雙心疾病具有較高發病率，因此，建議對就診于心內科的女性患者進行抑郁、焦慮的常規篩查。臨床中最常使用的是抑郁癥篩查量表（PHQ）-9和廣泛焦慮問卷-7項（GAD-7）［23-24］。PHQ-9是在PHQ-2的基礎上增加其他7個《精神疾病診斷與統計手冊》第5版標準的重度抑郁癥癥狀，對重性抑郁癥以及心臟疾病患者的臨床顯著性抑郁癥都具有一定的敏感性［25］。在臨床工作中，對就診于心病科的女性患者，建議在開始治療前進行診斷性面談，在明確有無器質性心臟病的同時確認是否合并精神障礙。

3.2 情志疏導

在臨床診療過程中，針對心血管疾病進行治療后效果欠佳，此時可以嘗試增加對精神心理問題的關注，醫護人員應深入了解病史，用關懷、耐心的態度對待患者，向患者宣傳疾病相關知識，說明病情狀況，使患者能用正確的心態對待疾病，增強治愈疾病的信心，在治療心臟疾病的同時應注意對情緒的調節。

3.3 抗精神藥物治療

理論上說，給予雙心疾病患者合適的心理干預或抗精神藥物治療，有利于改善心血管疾病的預后及轉歸。多項生物學指標表明，抗抑郁治療可使缺血性心臟病合并抑郁癥患者獲益，如減少血小板活性，改善心率變異性［26］。目前雙心疾病常用藥物有：選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs類）、復合制劑-氟哌噻噸美利曲辛、5-羥色胺抗抑郁劑（NaSSA類）等，但抗精神藥物大多具有心臟毒性，易導致心動過緩、心肌缺血和心律失常，以及藥物依賴性及成癮性等不良反應，因此用藥后需密切監測。

4 中醫辨證論治雙心疾病

4.1 從心而治

《類經》中記載：“情志之傷，雖五臟各有所屬，然求其所由，則無不從心而發。”雙心疾病的病位在心，血脈不和，心陽不振，心失所養。臨床表現為心悸、怔忡，胸悶、胸痛，焦慮、抑郁，情緒不寧，煩躁易怒，悲憂善哭等癥狀。以養心安神、宣通心陽為主要治療原則，同時調治“血脈之心”與“神明之心”。翁嘉灝等［27］觀察養心方治療冠心病伴抑郁焦慮障礙的臨床療效，發現治療組患者臨床癥狀明顯改善，焦慮自評量表及漢密爾頓焦慮量表評分下降水平均優于對照組。此外，血脈瘀阻，損傷血脈，臨床有心悸、心前區刺痛、唇甲青紫、舌質紫暗或有瘀斑等瘀阻心脈的癥狀，可酌情配伍丹參、川芎、桃仁、紅花、生地黃、當歸等養血活血藥物。

4.2 從腎而治

圍絕經期女性卵巢功能衰退、雌激素水平下降、月經紊亂甚至絕經，出現內分泌、心理等方面變化，臨床表現為潮熱、心悸、頭痛、眩暈、耳鳴、失眠、多夢，以及情緒波動、易怒、焦慮、抑郁等癥狀。中醫學認為女性絕經前后逐漸出現腎精不足，血化乏源，日久心氣血虧虛，或腎水虧于下，不得上濟心火，心火妄動，主藏神功能失調，可癥見心悸怔忡、神疲乏力，并伴見煩躁、焦慮、失眠等心火亢盛之象。治以滋養肝腎、調和氣血、交通心腎，臨床遣方以二仙湯、六味地黃丸為主。已有研究證實，交通心腎中藥具有升高更年期模型大鼠血清雌二醇（E2）等性激素水平并降低5-HT水平作用［28］。

4.3 從肝而治

雙心疾病患者中最常見的中醫證型是肝氣郁結證，可伴隨疾病全過程。青年女性，氣血充沛，思慮過多，思則氣結，肝郁氣滯，疏泄失常，則出現胸悶、脅痛、少腹痛、善太息等癥。臨床治療女性雙心疾病時，若辨證屬肝氣郁結證時，當疏肝解郁、安神定志，方用逍遙散、柴胡疏肝散、小柴胡湯等加減化裁治療［29］。王富文等［30］對近年來治療冠心病雙心疾病的中藥方劑進行數據統計分析發現，治療冠心病雙心疾病的高頻藥物為柴胡、丹參和川芎等，其中柴胡使用頻次最多。若肝郁日久化火，肝火引動心火，患者除胸悶、心慌、胸痛等臨床表現外，還會伴隨頭暈、頭脹、煩躁、口苦等肝火亢盛的癥狀，臨床可酌情配伍黃連、百合、蓮子心等清心安神之品［31］。

4.4 外治療法

針灸療法具有療效肯定、不良反應少等優點，孫靜［32］結合針刺療法對冠心病合并抑郁、焦慮障礙的患者進行治療，結合針灸治療的治療組療效優于對照組。精神障礙患者一般可針刺內關、神門、后溪、三陰交等穴位，對解除癥狀具有良好臨床療效。穴位貼敷治療雙心疾病研究也有報道，朱天翔［33］觀察穴位貼敷“參香丸”治療冠心病穩定型心絞痛并伴有焦慮狀態患者療效，治療4周后，加用穴位貼敷的治療組療效指數及焦慮狀態改善均優于對照組。李偉等［34］觀察振腹療法治療冠心病伴焦慮和（或）抑郁狀態的雙心病患者的治療效果，發現加用振腹療法的治療組患者廣泛性焦慮量表（GAD-7）評分、PHQ-9評分均下降，且下降水平明顯優于對照組，兩組差異有統計學意義。

5 其他療法

精神障礙常導致吸煙、不合理膳食和運動量減少等不健康生活方式，這些不健康的生活方式又與心血管疾病發生與發展密切相關。現代女性角色的多重性（職員、妻子、母親、照顧者）使女性主動參與鍛煉的時間大大減少，鼓勵女性規律地進行一定強度的運動鍛煉，能舒暢身心、緩神定志，有效緩解焦慮、抑郁狀態。通過練習中醫傳統功法，能夠改善機體心肺功能，增強心肌收縮力，增加心搏出血量，使患者血管彈性、血液黏稠度以及血流速度均較前改善［35］。中醫歷來重視對雙心疾病的治療，除上述治療方法外，還有情志相勝療法、認知行為療法等。

6 結語

雙心疾病是心血管疾病與精神心理疾患交叉的疾病，二者密切相關、互為因果。隨著雙心醫學的發展，“雙心醫學”模式在臨床中逐漸受到重視。西醫治療藥物多存在患者依從性差、藥物不良反應多等局限性。國際心身醫學協會曾稱：“世界心身醫學應向中醫求智慧”。雙心疾病具有虛實夾雜、多臟腑同病的特點，一臟之變，皆可影響他臟，并產生相應病理改變，因此，雙心疾病的診治在中醫理論的基礎上，依托現代醫學診療手段，構建完整的中西醫結合診療體系，既注重西醫客觀評價指標，又注重中醫病因病機。針對女性雙心疾病患者應結合女性獨特的精神心理特點，當從“心”而論，五臟相關，倡導“治病先治心，治心不惟心”，辨證運用疏肝解郁、養心安神、滋養肝腎、交通心腎等方法，多臟同治，多法并舉，充分發揮中西醫結合治療雙心疾病的優勢。