基于伏邪溫病理論探討IgA腎病中的黏膜免疫機制*

陳琪，周靜威，陳振杰，嚴嘉欣，杜怡然

北京中醫藥大學東直門醫院，北京 100029

免疫球蛋白A(Immunoglobulin A，IgA)腎病是一種臨床病理綜合征，具有多種臨床表現，其特征是反復發作的肉眼或鏡下血尿，以及以腎小球系膜中IgA1沉積、系膜細胞增殖和基質擴張為特征的病理變化[1]。IgA腎病是全球最常見的原發性腎小球腎炎，約20%～40%的IgAN患者在確診后10～20年內發展為終末期腎病，是東亞國家腎衰竭的主要原因，占中國原發性腎小球腎炎病例的一半[2]。IgA腎病雖然是一種腎臟疾病，但是其發病機制涉及全身系統。目前最為公認的發病機制為“四重打擊”學說[3]，包括遺傳相關的半乳糖缺乏型IgA1(galactose-deficient IgA1，Gd-IgA1)循環水平升高(打擊一)；產生針對Gd-IgA1的自身抗體(打擊二)；形成含有致病性Gd-IgA1的免疫復合物(打擊三)；免疫復合物在腎小球系膜中沉積，激活系膜細胞，導致腎小球損傷(打擊四)。最近的一些全基因組遺傳關聯研究和實驗研究闡明了導致IgA腎病易感性和誘發疾病活動的致病過程[4]，突出了黏膜免疫系統在疾病發病機制中的作用。然而目前針對IgA腎病黏膜免疫機制的治療效果還不盡人意，目前針對大部分IgA腎病人群，仍以綜合支持治療為主，針對部分高風險人群使用的免疫抑制治療還存在爭議。激素的使用雖然可減輕蛋白尿，但可引起嚴重的副作用(尤其是感染)。

千百年來，中醫藥辨證論治的理論體系使得其在諸多疾病中顯示出優勢，尤其是對于近些年來不斷進展和認識卻又缺乏治療手段的疾病。中醫對于IgA腎病的認識，起始于對其臨床證候的辨病與辨證分析，由于IgA腎病臨床表現復雜，在中醫理論中并無單獨的病名及系統的規范化診治，亦多無系統的理論闡釋與論述。因此，本論述主要從中醫伏邪溫病角度出發，來探討IgA腎病的黏膜免疫機制，為IgA腎病的中醫論治提供理論基礎。

1 IgA腎病與黏膜免疫

黏膜免疫的概念在19世紀60年代第一次被提出，是相對于系統免疫而言，體內面積最大、易受病原體入侵、位于體腔表面附近的免疫組織，是機體執行免疫功能的重要部位。黏膜免疫系統具有獨特的功能特點[5]，如系統免疫主要接觸自身抗原，而黏膜免疫持續接觸外來無害抗原；系統免疫處于體內無菌環境，而黏膜免疫處于與外界相通的有菌環境中，并且存在持續性、生理性炎癥狀態，為了限制共生菌以及無害抗原的不必要應答，形成以免疫負調節為主的微環境等。IgA是黏膜免疫系統產生的主要抗體，其主要通過T細胞非依賴性和T細胞依賴性應答產生，分別產生高親和力IgA和低親和力IgA，各自中和微生物毒素病原體入侵以及作用于共生菌。

眾多臨床證據表明，IgA腎病的發生發展與異常的黏膜免疫反應有關，來自腸道或上呼吸道的黏膜免疫感染往往伴隨更嚴重的蛋白尿和血尿[6-7]，部分患者上呼吸道感染期間出現血尿常常預示著臨床發作[8]。目前普遍認為，持續的外源性抗原刺激和黏膜-骨髓軸功能障礙是黏膜免疫參與IgA腎病發生發展的主要環節[9]。慢性刺激如病原微生物或消化道抗原被抗原呈遞細胞吸收后激活B細胞，并以T細胞依賴性或非依賴性方式分化為分泌IgA的漿細胞。由于黏膜-骨髓軸的調節異常，B/漿細胞表面歸巢受體的錯誤表達導致異常糖基化的IgA1(Gd-IgA1)合成增加，并自聚集形成聚合 Gd-IgA1，其中的N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)作為異常抗原暴露又刺激B細胞分化為漿細胞并產生抗Gd-IgA1自身抗體。抗Gd-IgA1自身抗體結合Gd-IgA1，和可溶性的IgA Fc受體(sFcαR/sCD89)組合，形成大分子循環免疫復合物(Gd-IgA1-IC)，與腎小球系膜細胞上表達的IgA受體(CD71)結合并沉積在系膜上。隨后，系膜細胞在Gd-IgA1-IC的刺激下釋放多種炎癥因子(細胞因子、趨化因子、生長因子等)，吸引和募集T細胞、巨噬細胞、中性粒細胞等多種免疫細胞亞群，激活補體系統的凝集素途徑和替代途徑，共同導致系膜增生、基質擴張和間質纖維化，加重腎小球損傷。

2 伏邪溫病學說

2.1 伏邪溫病學說溯源溫病中有新感和伏氣之說。古人以四時非常之氣，刺激機體，感病即發者名曰新感；感而不病，病邪潛伏機體之內，遇機而發者名曰伏氣。《素問·生氣通天論》有“冬傷于寒，春必病溫”之說，《素問·金匱真言論》中有“故藏于精者，春不病溫”之說，意為冬不藏精，就會多時受寒，導致過時而發，春月病溫。《黃帝內經太素》言：“凡病傷寒而成溫者，先夏至日者為病溫，后夏至日者為病暑，病者當與汗皆出”，進一步說明不僅冬令之寒可為伏氣之邪，風、暑、濕均能潛伏至異常時節而發病。后世醫家進一步對伏邪溫病諸多發揮，《難經·五十八難》言：“傷寒有五：有中風，有傷寒，有濕溫，有熱病，有溫病……溫病之脈，行在諸經，不知何經之動也，各隨其經所在而取之。”其中，中風、傷寒為即發之新感，而濕溫、熱病、溫病均為寒氣伏內，可兼夾其他邪氣而為病，故六淫之邪均能潛伏致病。《傷寒論·辨脈法》中言：“師曰：伏氣之病，以意候之。今月之內，欲有伏氣，假令舊有伏氣，當須脈之。若脈微弱者，當喉中痛，似傷，非喉痹也。病人云：實咽中痛。雖爾，今欲復下利”，第一次提出伏邪內伏少陰之脈象。《傷寒論》中提出：“太陽病，發熱而渴，不惡寒者為溫病”，作為伏氣溫病的提綱，逐漸形成了較為系統的伏氣溫病學說。

2.2 從伏氣溫病理論探討IgA腎病的黏膜免疫發病機制

2.2.1 IgA腎病的遺傳易感性目前已經許多證據支持IgA腎病具有一定的遺傳背景[10]。首先，IgA腎病的患病率存在顯著的地域和種族差異，在東亞地區中發病率最高，歐洲次之，非洲少見[11-12]。其次，IgA腎病發病存在家族聚集性，異常糖基化的IgA1在家族遺傳學研究中被證明具有50%～70%遺傳率[10]。近年來，全基因組關聯分析(Genome wide association study，GWAS)也已經成功地鑒定了IgA腎病中具有全基因顯著性的7個獨立風險位點，并且與種族差異和疾病流行病學密切相關[12]，這些證據都表明IgA腎病具有一定的遺傳易感性。

從伏氣溫病理論來講，伏邪之所以能存在于人體內引起疾病的發生和發展，與先天個人體質和后天邪正盛衰是分不開的。首先，人體體質本有陰陽之異，故邪氣侵襲人體后的陰陽變化各異，如王琦院士提出的九種體質，各有不同癥狀表現和不同疾病的易感性，有內因陽虛，伏有陰邪；有內因陰虛，伏有陽邪等，這些先天體質的因素，在一定程度上決定了疾病的發病和轉歸。其次，“正氣存內，邪不可干”“邪之所湊，其氣必虛”，諸多醫家如李東垣、喻嘉言等都一致認為，外邪之所以能伏于人體，主要是由于正氣虧虛，而伏邪之所以潛伏體內不立即發病，而受四時氣候變化的引動，是由于外邪的致病力較弱。清代雷豐在《時病論》中言：“倘受微寒微溫之氣，當時未發，必待來春而發者，便是伏氣之病”，當邪勝正微時則發病，邪微正盛則不病，邪微正微則邪伏。由此說明，如若正氣衰微，邪氣亦微，正邪相等，就既不能克服外邪，也不能應期發病，而是在一定條件下保持整體的平衡，使毒邪潛藏待機，到了內、外環境有利于致病毒邪的條件時，內伏之邪引動，干擾或破壞體內正常生理狀態而發病。其中，清代劉吉人所著的《伏邪新書》言：“感六淫而不即病，過后方發者總謂之曰伏邪，已發者而治不得法，病情隱伏，亦謂之曰伏邪；有初感治不得法，正氣內傷，邪氣內陷，暫時假愈，后仍復作者亦謂之伏邪；有已發治愈，而未能盡除病根，遺邪內伏后又復發亦謂之伏邪”，又言“夫伏氣有伏燥、有伏寒、有伏風、有伏濕、有伏暑、有伏熱”，進一步指出了后天伏邪的內因以及范圍。總之，伏邪發作并不總是得因于“邪”之侵擾，人體自身的先天體質和后天正氣都決定了伏邪的發病與轉變。

2.2.2 致病性Gd-IgA1的觸發圍繞Gd-IgA1的產生，隨后合成針對Gd-IgA1的自身抗體，并結合形成免疫復合物在腎小球系膜中積累，是IgA腎病發病機制中的關鍵環節。目前認為，導致產生致病性的Gd-IgA1主要黏膜部位為鼻黏膜相關淋巴組織(nasal-associated lymphoid tissue，NALT)和腸黏膜相關淋巴組織(gut-associated lymphoid tissue，GALT)。已經有臨床研究證實，扁桃體切除術對IgA腎病患者具有治療效果，并且IgA腎病患者扁桃體切除術后的扁桃體組織中TLR9表達水平降低，血清Gd-IgA1水平降低，血尿有所改善[13]，證實了NALT中的TLR9激活可能是IgA腎病的重要黏膜免疫發病機制。同時，有研究發現，無麩質飲食可以減少IgA腎病小鼠模型中系膜IgA1的沉積和血清循環免疫復合物Gd-IgA1-IC的形成。使用靶向GALT的新型布地奈德釋放制劑可有效減少IgA腎病患者的蛋白尿[14]，這些證據證實GALT也是觸發Gd-IgA1產生的重要黏膜部位。

在伏氣溫病的理論中，伏邪潛伏所在病位可概括為肌膚、少陰、膜原、三焦[15]。IgA腎病中伏邪潛伏部位主要為少陰、膜原。首先，邪伏少陰的理論基礎來源于《黃帝內經》中“冬傷于寒，春必病溫”“藏于精者，春不病溫”，后世醫家多無爭議。柳寶詒在《溫熱逢源》中認為：“暑穢之邪，從口鼻吸受者，由肺胃而伏于募原，至秋令涼氣外束，則發為伏暑。冬寒之邪，從皮毛襲入者，由太陽而伏于少陰，至春令溫氣外達，則為伏溫、暑溫兩病”。然而各家在邪氣外發的途徑方面見解不同，柳寶詒認為，“腎氣先虛，然后邪乃湊之”，伏邪“隨氣而動，流行諸經”，故“隨經可發”，同時“腎藏之伏邪已動，色循榮血而見于顴也”，體現出邪伏少陰部位較深，同時發病亦在營血的特點。其次，膜原之說本自《靈樞經》，吳又可又于三焦中論述膜原，認為“邪由上受，直趨中道，故病多歸膜原”，外發則“陽明、太陰同病”“邪傷毛竅經絡之表與臟腑之里，皆隨感隨發，惟膜原空隙，如夾墻腹里一般，最易藏邪，超時乃發，名曰伏邪”。《醫原》言：“膜原為濕熱之邪好發之地，居乎人身前后之間蓋濕土郁蒸之氣，濕中有熱，熱中有濕，其穢濁黏膩之邪，由地而上，從口鼻傳入，直趨中道，流布三焦，故膜原為藏邪之淵藪，伏邪多發于此焉。”結合溫病伏邪理論和IgA腎病變化多端的發病特點，IgA腎病中伏邪應有發于少陰或膜原之別。

2.2.3 IgA腎病的臨床表現異質性IgA腎病的臨床表現和自然病程進展具有很大的異質性[16]。除了鏡下血尿和腎功能進行性下降外，還會伴有不同程度的蛋白尿、高血壓，部分患者出現咽炎或其他感染，伴有肉眼血尿(10%～15%)，少數患者出現腎病綜合征(即伴有水腫、血脂異常和低蛋白血癥)，極少數的患者出現快速的腎功能進展(近半數患者在一年內發展為終末期腎病)。IgA腎病的腎臟進展病程差異很大，估算腎臟10年存活率為 57%～91%，影響因素可能與病理表現、血壓、蛋白尿、初始腎功能水平、種族差異等多種因素有關。

IgA腎病的中醫病證也十分復雜。根據其主證可以分為尿血、尿濁和水腫3種病型，其中尿血、尿濁在疾病早期最為常見，水腫一般伴隨著病程的進展惡化而出現。究其發病規律，尿血者多為一開始就出現口渴，舌紅無苔，脈沉細數等里熱陰虧之證，此為病邪內伏少陰，郁久化熱的緣故；尿濁者初起寒熱如瘧，胸皖不舒，伴舌紅苔厚膩、口渴等濕熱內蘊之證，此為濁邪內伏膜原，醞釀熏蒸的緣故。伏氣溫病的發病規律不同于新感之邪，一般自內里達外表，自陰血達陽分。IgA腎病中少陰之伏邪從里出表，而少陰之表為太陽，故可見發熱頭痛等太陽病之癥狀，此時表里俱熱，耗傷陰液，故早期即見口渴、咽痛等熱盛陰傷之證，且很少存在惡寒等傷寒表證之象，故其為少陰伏熱內達表證之溫病。清代唐宗海在《血證論》中論尿血言：“尿乃水分之病，而亦干動血分者……一外因乃太陽陽明傳經之熱，結于下焦……”可見IgA腎病尿血者多為少陰之邪外傳達表，邪郁化熱之傳變。IgA腎病患者多見上呼吸道前驅感染病史，邪由上受，直趨中道，故病多歸膜原。清代薛生白在《濕熱病篇》中言：“膜原者，外通肌肉，內近胃腑，即三焦之門戶，實一身之半表半里也。”《溫病正宗》言“濕邪從膜原而入”，故患者初起即可見寒熱如瘧，胸皖不舒，舌紅苔厚膩、口渴尿濁等濕熱內蘊之癥狀。《壽世保元》論濁證言：“一論便濁之癥。因脾胃之濕熱下流。滲入膀胱。故使便溺赤白混濁不清也”，可見尿濁者多由濕熱之邪氣盤踞于膜原，下注膀胱，導致膀胱分清泌濁功能失常導致。

然而，伏邪不論病在少陰，還是邪在膜原，均可見其浮越三陽之傳變，體現其由陰入陽的特點。柳寶詒《溫熱逢源》中言：“寒邪潛伏少陰，得陽氣鼓動而化熱。茍腎氣不至虛餒，則邪不能容而外達。其最順者，邪不留戀于陰，而徑出于三陽，則見三陽經證”。吳又可在《瘟疫論》中言：“今邪在膜原者，正當經胃交關之所，故為如折；如浮越于陽明，則有目痛、眉棱骨痛、鼻干；如浮越于少陽，則有脅痛、耳聾、寒熱、嘔而口苦。大概觀之，邪越太陽居多，陽明次之，少陽又其次也”。IgA腎病病情反復，纏綿難愈，初起即可見其舌絳咽干，或苔厚膩黃濁，治之以清解營陰，從氣分而化后，即可見苔退舌淡，雖可反復，亦體現出IgA腎病由血分至氣分的特點，不同于衛氣營血傳變，更加曲折難愈。

3 討論

IgA腎病作為一種以病理改變而命名的疾病，古代中醫學家并沒有系統的認識和闡釋。現代中醫學家多從IgA腎病的臨床表現出發辨證論治，進而不斷探索和完善IgA腎病的病因病機和發病規律。IgA腎病的臨床表現多樣，目前尚無統一規范的中醫診療。隨著現代醫學的進步，人們對IgA腎病生理病理機制的研究不斷深入，也在逐漸影響現代中醫對IgA腎病的認識。眾多醫家對IgA腎病的中醫辨證與臨床指標(如病理分型、有無蛋白尿、有無血尿等)進行探索分析[17-18]，逐漸形成宏觀“辨證”和微觀“辨病”的整體觀，發揮“同病異治”的治療原則，從微觀到宏觀、局部到整體進行臨床決策。

然而，中醫對IgA腎病的病因病機及發病規律仍然缺乏系統的理論溯源，因此，本文主要就IgA腎病的黏膜免疫機制進展，從伏邪溫病學說理論出發，系統闡述IgA腎病的中醫發病特點，以期進一步闡釋其臨床演變，豐富其中醫理論背景。本文對伏邪溫病的認識和見解仍有較多不足，一是理論較為松散，尚不能系統覆蓋IgA腎病的多種臨床演變，二是缺乏基于伏邪溫病理論論治IgA腎病的臨床經驗整理和總結。因此，在后續的研究中，IgA腎病的伏邪溫病理論研究仍需更多的分析和探討，也需要進一步在伏邪溫病理論指導下開展臨床試驗或者動物實驗以加強其證據等級，從而進一步完善IgA腎病的中醫診療規范。