精蛋白重組人胰島素治療妊娠期糖尿病臨床療效的系統(tǒng)評價

林秋莓，陳美君，李生賢

1.復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院廈門醫(yī)院藥學(xué)部，福建廈門 361006；2.福建省腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部，福建福州350014

妊娠期糖尿病屬于一種臨床常見疾病，是由胰島素抵抗、胰島素分泌不足或葡萄糖需求上升而引起的疾病，如果不及時采取措施，會對孕婦和胎兒的生命安全造成巨大威脅。對于該疾病的治療，臨床上通常采用運動、飲食等方法，盡管大部分效果顯著，但也有部分患者治療并不明顯。目前，胰島素已成為治療妊娠期糖尿病的首選。目前已有研究指出，精蛋白重組人胰島素療效確切，不過各研究均存在樣本量小、研究較短等問題[1-4]。因此，通過檢索2018年1月—2021年12月在PubMed、萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫收集15 條不同方式治療妊娠期糖尿病患者1 039 例作為研究對象，應(yīng)用Meta 分析法，分析精蛋白重組人胰島素治療妊娠期糖尿病的療效，為妊娠期糖尿病的治療及用藥提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

通過檢索PubMed、萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫收集15 條不同方式治療妊娠期糖尿病患者的文獻(xiàn)作為研究對象。中文關(guān)鍵詞：精蛋白重組人胰島素、妊娠期糖尿病人胰島素、精蛋白重組人胰島素和妊娠期糖尿病；英文關(guān)鍵詞：Protamine recombinant human insulin, gestational diabetes,protamine recombinant human insulin, and gestational diabetes。

資料提取內(nèi)容包括:第一作者姓名、發(fā)表時間、研究組人數(shù)、對照組人數(shù)、結(jié)局指標(biāo)、干預(yù)措施等。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①隨機(jī)對照試驗(randomized controlled trials,RCTs)；②被確診為妊娠期糖尿病者；③對相關(guān)使用藥物無過敏反應(yīng)者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往具有高血壓、糖尿病者；②文獻(xiàn)類型為綜述或病例報告者；③難以提取有效的數(shù)據(jù)者。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

調(diào)查員分別應(yīng)用Jadad 評分量表對納入文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評價，若存在歧義則進(jìn)行探討，內(nèi)容包括：研究是否隨機(jī)、雙盲及對退出與失訪病例的處理等。

1.4 方法

所有受試對象入院后均常規(guī)檢查后應(yīng)用對癥處理。對照組應(yīng)用常規(guī)治療方式，應(yīng)用單一的生物合成人胰島素（國藥準(zhǔn)字J20050019）治療，于患者三餐進(jìn)食前30 min 注射生物合成人胰島素，在患者夜間睡眠前注射中效胰島素，一般用量為平均每日胰島素需要量在0.5～1.0 IU/kg 之間，具體用量因人而異，需遵循醫(yī)囑。研究組接受精蛋白重組混合注射液治療，早晚各注射1 針，早、晚餐前腹部皮下輸注精蛋白重組胰島素液（國藥準(zhǔn)字J20140145，規(guī)格：每支3 mL/300 IU）。使用劑量需依據(jù)患者具體病情針對性調(diào)整，用藥劑量為0.3～1.0 IU/（kg·d）。此外，需檢測血糖7 次/d，包含三餐前血糖、三餐后2 h 血糖及睡前血糖，每5 天調(diào)整患者藥物使用量，當(dāng)患者空腹血糖水平保持在5.0～7.0 mmol/L、餐后2 h 及睡前血糖水平保持低于10.0 mmol/L 時，不再調(diào)節(jié)劑量，1 周為1 個療程，住院需持續(xù)治療2 個療程，出院需持續(xù)治療10 個療程。

1.5 觀察指標(biāo)

依據(jù)Jadad 系統(tǒng)評估手冊，合并各項數(shù)據(jù)，Jadad 量表1～3 分視為低質(zhì)量，4～7 分視為高質(zhì)量；其內(nèi)容包括恰當(dāng)、不清楚及不恰當(dāng)。恰當(dāng)表示計算機(jī)產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)表或類似方法(2 分)；不清楚表示隨機(jī)試驗但未描述隨機(jī)分配的方法(1 分)；不恰當(dāng)表示采用交替分配的方法如單雙號(0 分)；應(yīng)用葡萄糖氧化酶法檢測所選患者的空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）、餐后2 h 血糖（2 h postprandial blood glucose，2 hPG）水平，并記錄所有研究對象FPG 達(dá)標(biāo)時間與2 hPG 達(dá)標(biāo)時間；應(yīng)用Bio.RadDiamate 測定儀及試劑檢測糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin A1c,HbA1c)水平，詳細(xì)進(jìn)行操作,并嚴(yán)格遵照說明書執(zhí)行。

1.6 統(tǒng)計方法

采用Review Manager 5.0 軟件進(jìn)行Meta 分析，各文獻(xiàn)間的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性檢驗采用I2檢驗，當(dāng)P≥0.1和I2≤50%為無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，應(yīng)用固定模糊效應(yīng)模型；如果P＜0.1 和I2＞50%為各研究具有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性。應(yīng)用Meta 分析隨機(jī)效應(yīng)模型對妊娠期糖尿病患者療效進(jìn)行評估，若資料為連續(xù)性變量，用SMD 表示；P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果與文獻(xiàn)質(zhì)量評價

首次檢索出647 篇文獻(xiàn)，其中中文468 篇；英文179 篇，去除重復(fù)文獻(xiàn)后得235 篇，通過閱讀摘要選出48 篇，通過閱讀全文選出15 篇符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，其中中文文獻(xiàn)8 篇，英文文獻(xiàn)7 篇，共1 039 例受試對象，見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 基本特征

所有研究的對照組采用常規(guī)治療，研究組的治療方法為精蛋白重組混合注射液治療聯(lián)合常規(guī)治療。納入文獻(xiàn)的基本特征以及Jadad 評分結(jié)果，見表1。

表1 兩組受試對象批判性思維能力比較

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 FPG 森林圖 共有15 篇[1-15]文獻(xiàn)比較治療前后FPG 的變化，各項研究間均有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=85%，P＜0.01），應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta 分析結(jié)果顯示，研究組FPG 低于對照組（P＜0.05）[SMD=0.45,95%CI(0.35，0.54)，P＜0.01]，見圖2。

圖2 使用魚精蛋白重組人胰島素治療的妊娠糖尿病患者的森林圖和FPG 水平

2.3.2 2 hPG森林圖 共有15 篇[1-15]文獻(xiàn)比較治療前后2 hPG 的變化，各項研究間均有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=85%，P＜0.01），應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta 分析結(jié)果顯示，研究組2 hPG 低于對照組（P＜0.05）[MD=0.48，95%CI(0.37，0.59)，P＜0.01]，見圖3。

圖3 魚精蛋白重組人胰島素治療妊娠糖尿病患者的森林圖和2 hPG 水平

2.3.3 HbAlc 森林圖 共有6 篇文獻(xiàn)[5-10]比較治療前后HbAlc 的變化，各項研究間均有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=67%，P＜0.01），應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta 分析結(jié)果顯示，研究組HbAlc 低于對照組（P＜0.05）[MD=0.66，95%CI(0.51，0.81)，P＜0.01]，見圖4。

圖4 魚精蛋白重組人胰島素治療妊娠期糖尿病患者的森林圖和HbAlc 水平比較

2.4 風(fēng)險偏移分析

分別對FPG（圖5）、2 hPG（圖6）和HbAlc（圖7）進(jìn)行漏斗圖繪制，圖形基本對稱，表明發(fā)表偏倚較小。

圖5 FPG 發(fā)表偏差漏斗圖

圖6 2 hPG 發(fā)表偏倚漏斗圖

圖7 HbAlc 發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討論

隨著時代的不斷發(fā)展，妊娠期糖尿病的患病率日益上升，如果得不到及時的治療，就會引起孕婦內(nèi)分泌失調(diào)、代謝異常，甚至是糖尿病、高血壓及新生兒畸形等不良妊娠結(jié)局，因此采取一種安全有效的治療方式對孕婦尤為重要。目前國內(nèi)外指南均推薦以胰島素抵抗為主，精蛋白重組人胰島素能夠有效抑制葡萄糖分解，控制血糖水平，對改善孕婦不良妊娠具有重要意義。

本研究結(jié)果顯示Meta 分析可得，研究組患者的FPG、2 hPG 及HbA1c 水平均低于對照組（P＜0.05），提示精蛋白重組人胰島素能夠有效降低血糖，提高療效。分析認(rèn)為精蛋白重組人胰島素作為胰島素類似物，它能夠改變藥物動力學(xué)，起效快，快速降低血糖，使血糖控制更為平穩(wěn)，緩解低血糖的發(fā)生。不過本研究Meta 分析結(jié)果與其他研究一致，同樣存在療效差異化、沒有納入未發(fā)表但真實有用的文獻(xiàn)，具有一定偏差等不足之處。

由于本研究異質(zhì)性較大，因此進(jìn)行了風(fēng)險偏移分析，不過風(fēng)險偏移分析后依舊存在差異，根據(jù)研究間的各個因素校正發(fā)現(xiàn)：①孕婦本身因素校正存在差異。本研究Meta 分析所納入的大部分文獻(xiàn)均對孕周、年齡做了校正，但部分文獻(xiàn)孕婦并未進(jìn)行校正；②本研究所納入部分文獻(xiàn)在治療前未對孕婦進(jìn)行飲食引導(dǎo)、健康宣教、運動指導(dǎo)，但大部分均實施了該措施，該原因可能致使異質(zhì)性的發(fā)生。

綜上所述，應(yīng)用精蛋白重組人胰島素治療妊娠期糖尿病療效確切，能夠有效抑制患者血糖，并降低其發(fā)生率，是治療該疾病的理想藥物，值得臨床上推廣應(yīng)用，受樣本量限制，本研究結(jié)果有待擴(kuò)大化的中心試驗證實。