急性腦出血患者外周血CXCL12、TSP-1、D-D動態變化及與病情進展、近期預后的關系

郭 再，張芳芳，馮芬蘭，羅 樂

急性腦出血(ACH)是由于非外傷性腦實質自發出血引起的腦部血流循環障礙，繼而出現以腦部癥狀與神經功能缺損為主要特征的一種疾病[1]。大部分腦出血是由于高血壓病患者小動脈硬化破裂引起，是中老年人常見的急性腦血管病變，具有較高的致死率及致殘率[2]。CXC趨化因子配體12(CXCL12)屬趨化因子蛋白家族，對淋巴細胞具有強烈的趨化作用，與腦血管炎癥存在一定關聯[3]。當機體凝血功能異常時，血小板反應蛋白-1(TSP-1)水平升高，彭形等[4]研究發現其在機體炎癥反應、凝血功能異常導致血小板聚集與外傷修復中發生作用。當機體凝血功能異常時D-二聚體(D-D)升高[5]。當ACH患者發病時出血部位存在炎癥反應，機體凝血功能異常，推測可能對血清CXCL12、TSP-1、D-D水平產生一定影響。基于此，本研究分析ACH患者血清CXCL12、TSP-1、D-D動態變化及與疾病進展、近期預后的關系，現報告如下。

1 資料及方法

1.1一般資料 選取我院2018年1月—2019年10月收治的84例ACH作為研究組，入選標準：符合ACH診斷標準[6]，均為基底核區出血；發病24 h內入院；對本研究知情同意并簽署知情同意書。排除標準：合并惡性腫瘤或腫瘤晚期患者；合并嚴重肝腎功能損傷者；存在嚴重神經功能障礙者；妊娠期或哺乳期婦女；合并全身感染或嚴重自身免疫性疾病者。選取同時期來我院體檢的健康者50例作為對照組。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2研究方法 根據格拉斯哥昏迷評分量表(GCS)評分[7]評分將研究組分為輕度亞組44例(GCS評分>12分)、中度亞組27例(GCS評分9～12分)、重度亞組(GCS評分3～8分)13例。以改良mRS評分[8]評估研究組治療4周后預后，根據結果將其又分為預后良好亞組和預后較差亞組，其中改良mRS評分≤2分為預后良好、改良mRS評分>2分為預后較差。比較對照組體檢時與研究組各亞組入院1、4、7、11、14 d血清CXCL12、TSP-1及D-D水平，分析血清CXCL12、TSP-1、D-D水平與ACH患者疾病進展的相關性及對患者近期預后的預測效能。

1.3檢測方法 研究組入院后1、4、7、11、14 d分別抽取空腹靜脈血5 ml，對照組來院體檢時抽取空腹靜脈血5 ml，置于肝素抗凝試管內，離心(3000 r/min)10 min，分離血清后-80 ℃冷凍待測。使用酶聯免疫吸附試驗檢測血清CXCL12、TSP-1及D-D水平。

2 結果

2.1血清CXCL12水平比較 對照組血清CXCL12水平低于輕度亞組、中度亞組、重度亞組(P<0.05)，且相同時間CXCL12水平輕度亞組<中度亞組<重度亞組(P<0.05)，見表1。

表1 不同病情程度急性腦出血患者和體檢健康者血清CXC趨化因子配體12水平比較

2.2血清TSP-1水平比較 對照組TSP-1水平低于輕度亞組、中度亞組、重度亞組(P<0.05)，且相同時間TSP-1水平輕度亞組<中度亞組<重度亞組(P<0.05)，見表2。

表2 不同病情程度急性腦出血患者和體檢健康者血清血小板反應蛋白-1水平比較

2.3血清D-D水平比較 對照組D-D水平低于輕度亞組、中度亞組、重度亞組(P<0.05)，且相同時間D-D水平輕度亞組<中度亞組<重度亞組(P<0.05)，見表3。

表3 不同病情程度急性腦出血患者和體檢健康者血清D-二聚體水平比較

2.4血清CXCL12、TSP-1、D-D水平與GCS評分的相關性分析 急性腦出血患者血清CXCL12、TSP-1及D-D水平均與GCS評分呈正相關(P<0.01)，見表4。

表4 急性腦出血患者血清CXCL12、TSP-1、D-D水平與GCS評分的相關性分析

2.5不同預后患者血清CXCL12、TSP-1及D-D水平變化 預后良好亞組血清CXCL12、TSP-1、D-D水平均低于預后較差亞組(P<0.01)，見表5。

表5 不同預后急性腦出血患者血清CXCL12、TSP-1及D-D水平變化

2.6血清CXCL12、TSP-1及D-D水平對患者近期預后的預測效能分析 ROC曲線分析結果顯示，當血清CXCL12>3.44 ng/ml時對ACH患者不良預后的預測效能最高，曲線下面積為0.881，95%CI為0.792，0.942，敏感度為93.88%，特異度為80.00%，約登指數為0.739；當TSP-1>165.54 ng/ml時對ACH患者不良預后的預測效能較高，曲線下面積為0.873，95%CI為0.783，0.936，敏感度為89.80%，特異度為80.00%，約登指數為0.698；當D-D>3.77 mg/L時對ACH患者不良預后的預測效能較高，曲線下面積為0.834，95%CI為0.737，0.906，敏感度為81.63%，特異度為82.86%，約登指數為0.645。見圖1。

圖1 血清CXCL12、TSP-1及D-D水平預測ACH患者近期預后的ROC曲線

3 討論

血清CXCL12是小分子細胞因子，是由4個保守的半胱氨酸殘基形成的2對雙硫鍵而構成的趨化因子，對淋巴細胞具有強烈的趨化作用。CXCL12最初發現于小鼠骨髓基質細胞分泌的細胞因子中，后經曾義等[9]研究發現其生物學功能廣泛，參與機體炎癥反應、免疫細胞歸巢、癌轉移、胚胎發育等過程。CXCL12作為細胞趨化因子，對不同靶細胞具有趨化效應，可誘導不同免疫細胞定向運動。ACH患者因局部出血導致機體發生炎癥反應繼而出現高反應性免疫狀態，使得CXCL12升高。

TSP-1是一類細胞外基質糖蛋白，SANTIAGO-SIM等[10]研究發現，TSP-1可通過抑制人體基質金屬蛋白酶生成參與血管功能調節。TSP-1在機體炎癥反應中發揮重要作用，ACH患者由于腦部血管破裂易出現血-腦屏障損傷，破裂部位出現炎癥反應，導致TSP-1水平升高。D-D是纖維蛋白單體經活化因子作用后水解產生的特異性降解產物，主要來源于纖溶酶溶解的交聯纖維蛋白凝塊，也是特異性纖溶標志物，可有效反映纖維蛋白溶解率，當機體出血后凝血功能激活，出現血液高凝狀態及纖溶活動，繼而導致機體D-D水平升高[11]。

本研究發現，研究組血清CXCL12、TSP-1及D-D水平均高于正常人，且在疾病發展過程中逐漸升高，并在得到有效治療后逐漸降低，說明血清CXCL12、TSP-1及D-D水平與疾病進展相關，且上述因子水平與GCS評分呈正相關，與王廣益等[12]研究結論一致，說明上述因子參與了ACH的發病過程，且與患者病情進展密切相關。另外本研究發現，預后良好患者血清CXCL12、TSP-1及D-D水平均低于預后較差患者，且通過ROC曲線分析得知當血清CXCL12>3.44 ng/ml、TSP-1>165.54 ng/ml、D-D>3.77 mg/L時對ACH患者預后有著較高的預測效能，其中以CXCL12的預測效能最高。分析可能原因為，ACH發病后CXCL12釋放增多，通過誘導炎性及免疫因子聚集于大腦缺血部分，加重局部組織損傷及缺血區炎癥反應，造成血-腦屏障破壞，進而影響患者預后。

綜上，ACH患者血清CXCL12、TSP-1及D-D水平隨疾病加重逐漸升高，疾病得到控制后逐漸降低，且與疾病進展呈正相關，并對疾病近期預后有一定的預測效能，可一定程度指導臨床治療。