曲普瑞林聯合重組人生長激素治療中樞性性早熟女童的效果觀察

臧亞勤，徐 亮，沈耀紅

性早熟是臨床常見小兒內分泌疾病，通常指男孩9歲前、女孩8歲前出現第二性征，此病以女孩多見[1]。性早熟按照發病機制分為中樞性性早熟(CPP)及外周性性早熟，CPP一般以特發性性早熟常見，影響患兒當前身心發育及最終成年身高[2]。目前一般采用促性腺激素釋放激素類似物(GnRHa)如曲普瑞林治療CPP，以抑制性發育，推遲性早熟進展，但很難平衡骨生長[3]。GnRHa聯合重組人生長激素(rhGH)能抑制骨齡過快進展，促進骨骼生長，達到更好的成年身高[4]。故本文觀察曲普瑞林聯合rhGH治療CPP女童的效果。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2017年8月—2019年8月來我院就診的CPP女童96例，納入標準：①符合CPP診斷標準[5]；②8歲前第二性征開始發育；③骨齡大于實際年齡1歲以上。排除標準：①生長激素缺乏或骨骼發育存在障礙患兒；②伴甲狀腺功能減退癥患兒；③由于中樞神經系統腫瘤等導致CPP患兒和腎上腺疾病或其他腫瘤引起的外周性性早熟患兒；④伴有心理及情感障礙患兒。96例據治療方法不同分為觀察組和對照組各48例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 對照組予注射用曲普瑞林[博福-益普生(天津)制藥有限公司，注冊證號H20140298]肌內注射，首劑100 μg/kg，每4周1次，并據患兒性征發育、子宮卵巢乳腺B超、性激素水平等調整劑量，最大劑量≤3.75 mg，治療1年。觀察組在對照組基礎上聯合rhGH(中山未名海濟生物有限公司，國藥準字S20053034)0.12～0.20 U/(kg·d)每日1次睡前30 min皮下注射，治療1年。

1.3觀察指標

1.3.1子宮體積、卵巢體積、乳房分期比較：所有患兒治療前后行B超檢測子宮、卵巢體積及乳房分期，按照橢球體積計算：V=(π/6)×長×寬×高。

1.3.2性激素水平：所有患兒治療前后行促性腺激素釋放激素(LHRH)激發試驗，試驗前晚22：00禁食，次日空腹，靜脈推注戈那瑞林2.5 μg/kg(最大劑量100 μg)后0、30、60、90 min分別取患兒靜脈血2 ml，離心取上清液，檢測血清促卵泡激素(FSH)、促黃體生成素(LH)及雌二醇(E2)水平。

1.3.3生長指標：治療前后，所有患兒攝左手X線正位片，采用Greulich-Pyle法[6]測量骨髓(BA)，并計算骨齡差值(ΔBA)；測量所有患兒身高及體質量，計算體質量指數(BMI)；采用Bayley-Pinneau法預測成人終身高(PAH)[7]，比較年平均生長速度(ΔGV)、身高標準差分值(HtSDS-BA)[8]。

1.3.4血清胰島素樣生長因子-1(IGF-1)、胰島素樣生長因子結合蛋白-3(IGFBP-3)：治療前后，取患兒空腹靜脈血3 ml，離心取上清液，采用ELISA法檢測血清IGF-1、IGFBP-3水平。

1.3.5不良反應：記錄治療期間2組不良反應。

2 結果

2.1子宮體積、卵巢體積、乳房分期比較 治療后，2組子宮體積、卵巢體積及乳房分期均低于治療前，且觀察組低于對照組(P<0.05，P<0.01)，見表1。

表1 2組中樞性性早熟患兒治療前后子宮體積、卵巢體積、乳房分期比較

2.2性激素水平比較 治療后，2組LH、FSH、E2水平均低于治療前，且觀察組低于對照組(P<0.05，P<0.01)，見表2。

表2 2組中樞性性早熟患兒治療前后性激素水平比較

2.3生長指標比較 治療后，2組ΔBA均較治療前下降(P<0.05)；治療后，2組PAH均升高，且觀察組高于對照組(P<0.05)；治療后，觀察組ΔGV、HtSDS-BA較治療前升高，對照組ΔGV、HtSDS-BA較治療前降低，且觀察組ΔGV、HtSDS-BA高于對照組(P<0.05，P<0.01)。見表3。

表3 2組中樞性性早熟患兒治療前后生長指標比較

2.4IGF-1、IGFBP-3水平比較 治療后，觀察組IGF-1、IGFBP-3水平高于治療前，對照組IGF-1、IGFBP-3水平低于治療前，且觀察組IGF-1、IGFBP-3水平高于對照組(P<0.05，P<0.01)。見表4。

表4 2組中樞性性早熟患兒治療前后IGF-1、IGFBP-3水平比較

2.5不良反應比較 治療期間，2組不良反應總發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表5。

表5 2組中樞性性早熟患兒不良反應比較[例(%)]

3 討論

CPP是由于下丘腦-垂體-性腺軸(HPG軸)過早啟動所導致的一種內分泌疾病，會使得第二性征過早出現，女孩患病率比男孩高10倍[9]。兒童性激素提前分泌，會導致身體發育較快，骨骼閉合時間提前，影響成年后身高[10]。曲普瑞林具有較強的生物活性及較長的半衰期，能顯著抑制CPP女童的性腺功能，減低性激素分泌，從而延長骨生長時間；但有研究表明其會破壞正常的骨骺生長板，影響最終成年身高[11]。rhGH與人體自分泌生長激素結構相同，能夠作用于兒童骨骺生長板，提高生長速度，促進骨骼線性生長，從而改善最終成年身高[12]。

LH、FSH是垂體分泌的主要促性腺激素，作用于女性性腺器官卵巢，在性早熟患兒中水平升高；伴隨著生殖器官成熟，E2水平也隨之升高[13]。本研究治療后，2組子宮體積、卵巢體積及乳房分期均低于治療前，LH、FSH、E2水平均低于治療前，且觀察組低于對照組。曲普瑞林能抑制LH和FSH分泌，使性腺發育和性甾體信號中斷，從而使性激素水平下降；rhGH對曲普瑞林有增效作用，二者協同可使HPG軸功能亢進程度好轉，第二性征消退[14]。

研究表明，身高生長速度與BA及雌激素水平相關，性早熟會促使骨骼發育加速，從而影響最終成年身高[15]。本研究治療后，觀察組PAH、ΔGV、HtSDS-BA水平高于對照組。曲普瑞林能抑制LH和FSH分泌，從而解除雌激素對骨骺成熟的促進作用，減緩BA進展，而rhGH能有效阻止骨骺過早融合，延緩骨骺成熟，同時彌補曲普瑞林限制骨生長的不足，有益于改善最終成年身高。

IGF-1對促進骨生長發育意義重大，其水平升高是青春期開始的信號；IGFBP-3是IGF-1的主要連接蛋白，可延長IGF半衰期，從而利于促進兒童骨生長。本研究治療后，對照組IGF-1、IGFBP-3水平低于治療前，而觀察組IGF-1、IGFBP-3水平明顯高于治療前。GnRHa會抑制血液中游離的IGF-1分泌，從而減緩骨骼生長速度；但是rhGH能促進血液中游離的IGF-1分泌，提高血液IGFBP-3水平，有效提高生長速度，維持生長/成熟的正平衡，發揮提高成年身高作用。本文2組不良反應總發生率比較無明顯差異，說明曲普瑞林聯合rhGH治療不會增加不良反應的發生。

綜上，曲普瑞林聯合rhGH治療能降低CPP女童性激素水平，減緩性腺發育，改善IGF-1、IGFBP-3水平，延緩骨骺成熟，改善最終成年身高，且具有一定安全性。