不同治療時機對先天性甲狀腺功能減退癥患兒體格、智力及神經系統發育的影響

李中會，程昕然，茍 鵬，鄢 力

先天性甲狀腺功能減退癥是常見的兒科內分泌疾病，是因先天性甲狀腺激素分泌減少而導致神經系統和體格發育障礙的一種疾病[1]，發病機制尚未明確。有小部分患兒可出現心率低、少哭、低體溫、嗜睡、喂養困難、哭聲嘶啞、易嘔吐嗆咳、胎便延遲、生理性黃疸期加長等癥狀[2]。由于大部分患兒在早期并無特異性表現，導致該病早期診斷率較低，誤漏診率高。若不及時對本病患兒進行治療，會影響患兒的體格及智力發育。隨著近年來新生兒篩查的實施，先天性甲狀腺功能減退癥診斷率逐漸提高[3]。研究指出，不同初始治療時機可能與先天性甲狀腺功能減退癥患兒甲狀腺功能、體格及智力發育恢復程度相關[4]，但對于最佳治療時機的選擇仍未有定論。故本研究旨在探討不同治療時機對先天性甲狀腺功能減退癥患兒體格、智力及神經系統發育的影響，以期為最佳治療時機的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2014年6月—2018年6月在本院就診的先天性甲狀腺功能減退癥患兒臨床資料。納入標準：符合先天性甲狀腺功能減退癥診斷標準[5]，靜脈血游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)降低及促甲狀腺激素(TSH)升高；部分患兒合并腹脹、便秘、黃疸消退時間延遲等癥狀；出生時間<6個月，出生時體質量>2.5 kg。排除標準：早產兒、低體質量兒、重度黃疸兒；治療中斷者；合并先天性智力低下、顱內疾病等患兒；一般資料不全者。本研究最終納入97例患兒，據不同治療時機分為早期治療組(出生2個月內發現并治療)46例、晚期治療組(出生2個月后發現并治療)51例。2組患兒一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 2組患兒確診后給予左甲狀腺素(深圳市中聯制藥，國藥準字H20010008)治療，初始劑量為6～8 μg/(kg·d)，根據患兒年齡、體質量等變化調整劑量。對FT3、FT4、TSH指標正常，無特征性臨床癥狀患兒采取維持劑量治療，治療2、4周后根據甲狀腺功能檢測結果及身高、體質量和個體差異調整給藥劑量。

1.3觀察指標及方法

1.3.1甲狀腺功能：比較2組0.5、1、2歲時FT3、FT4、TSH水平變化情況。于2組患兒0.5、1、2歲時，使用Fluoroskan Ascent型熒光讀數儀采用酶聯免疫分析法測定FT3水平，試劑盒由芬蘭Ani Labsystems公司提供。使用CentaurXP型全自動化學發光免疫分析儀采用電化學發光法測定FT4、TSH水平。

1.3.2體格發育情況：治療結束后由同一兒科醫師測定2組患兒體格發育情況。采用WHO提出的0～5歲兒童體格發育體質量指數(BMI)標準[6]判斷患兒體格發育情況。正常：BMI在第15～85百分位范圍內；消瘦：BMI低于第15百分位；超重：BMI在第85～95百分位；肥胖：BMI超過第95百分位。

1.3.3發育商(DQ)：按照首都兒科研究所推薦標準[7]，測算2組患兒0.5、1、2歲時DQ。DQ=(智齡/實際月齡)×100。

1.3.4神經系統發育情況：2組患兒0.5、1、2歲時由同一兒科醫師測定神經系統發育情況。采用首都兒科研究所研制的0～6歲嬰幼兒神經心理發育量表進行神經系統發育狀況評價[8]。該量表包括大運動、精細動作、適應能力、語言、社交行為5項，評分≥130分為優秀、115～129分為中上、85～114分為中等、70～84分為中下、≤69分為落后。

2 結果

2.12組患兒甲狀腺功能比較 2組患兒0.5、1、2歲時TSH、FT3、FT4水平比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 2組先天性甲狀腺功能減退癥患兒0.5、1、2歲時甲狀腺功能比較

2.22組患兒體格發育情況比較 早期治療組體格發育正常率顯著高于晚期治療組，超重或肥胖發生率遠低于晚期治療組(P<0.05)，見表2。

表2 2組先天性甲狀腺功能減退癥患兒體格發育情況比較[例(%)]

2.32組患兒DQ比較 0.5歲時，早期治療組患兒DQ顯著高于晚期治療組(P<0.05)；1、2歲時，2組患兒DQ比較差異無統計學意義(P>0.05)。2組患兒1、2歲時DQ相較0.5歲時顯著增高(P<0.05)，但1歲與2歲時2組患兒DQ比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組先天性甲狀腺功能減退癥患兒0.5、1、2歲時發育商比較

2.42組患兒神經系統發育情況比較 1歲時早期治療組患兒社交行為評分明顯高于晚期治療組(P<0.05)；2組患兒在0.5、2歲時神經心理發育量表各指標評分比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組先天性甲狀腺功能減退癥患兒0.5、1、2歲時神經心理發育量表評分比較分)

3 討論

甲狀腺激素在胎兒和胎兒產后的大腦發育中起著至關重要的作用[9]。先天性甲狀腺功能減退癥是造成患兒智力發育不良、體格發育遲緩的原因之一，目前臨床對先天性甲狀腺功能減退癥患兒主要予左甲狀腺素治療，以改善患兒甲狀腺功能減退癥狀，促進患兒神經發育[10-12]。但目前關于先天性甲狀腺功能減退癥患兒的最佳治療時機尚未明確。

本研究通過分析不同治療時機患兒TSH、FT3、FT4水平發現，早期治療及晚期治療均對患兒TSH、FT3、FT4水平影響較小，與既往研究[13]結果一致。本研究中，早期治療組體格發育正常率顯著高于晚期治療組；早期治療組超重或肥胖發生率遠低于晚期治療組。可見晚期治療患兒發生肥胖的概率較高，與國外研究[14]結果一致，可能原因為患兒甲狀腺功能異常，影響了其體內瘦素的分泌，促使機體內脂肪組織的堆積，同時因為甲狀腺激素分泌量下降，影響了患兒體格發育，導致患兒BMI過高，而發生超重或肥胖[15-16]。這提示臨床需重視對先天性甲狀腺功能減退癥患兒的早期治療，以盡快改善患兒甲狀腺功能，穩定瘦素、甲狀腺激素分泌水平，促進患兒生長發育。

DELGADO等[17]通過分析影響先天性甲狀腺功能減退癥患兒預后的相關因素發現，除了疾病嚴重程度、病因學、確診時骨成熟延遲等因素會影響患兒預后外，不同初始治療時機也為影響患兒預后的危險因素，并發現不同初始治療時機患兒在12月齡時的社交行為評分差異有統計學意義，認為不同初始治療時機對患兒神經發育有一定影響。本研究結果顯示，2組患兒在0.5、2歲時神經心理發育量表各指標評分比較差異均無統計學意義，僅在患兒1歲時，早期治療組社交行為評分要明顯高于晚期治療組。也有學者發現，早期治療患兒在6、24個月時神經心理發育量表評分優于晚期治療患兒[18]，本研究結果與其報道存在差異，可能原因為治療時機分組范圍不同所致。

既往文獻報道，在先天性甲狀腺功能減退癥患兒出生后1個月治療，可最大程度降低患兒神經系統損傷，隨著治療時間的推后，患兒智商會逐漸下降[19]。本研究發現：2組患兒在1、2歲時，DQ要顯著高于0.5歲時，可見左甲狀腺素治療對提高患兒DQ發揮了重要作用；但在0.5歲時，早期治療組DQ顯著高于晚期治療組。提示先天性甲狀腺功能減退癥患兒DQ與初始治療時機有關，盡早實施治療對患兒智力影響小。

綜上，早期治療可促進先天性甲狀腺功能減退癥患兒體格、智力及神經系統發育。臨床需加強新生兒疾病篩查宣傳，對先天性甲狀腺功能減退癥做到早診斷、早治療，以促進兒童健康成長，減輕社會及家庭經濟負擔。