血清NSE、CA15-3、S100B、IGF-1在腦膠質瘤中的表達及診斷效能分析

任聰聰，張立濤，康進生，康 林，王晴雪，趙 靜

腦膠質瘤為發生于神經外胚層細胞的常見顱內惡性腫瘤，發病率、致死率較高，尤其是高級別腦膠質瘤，由于侵襲性較強，術后復發率高，患者生存期較短，預后欠佳[1-2]。目前，腦膠質瘤的臨床診斷多依靠CT和MRI等影像學檢查，但確診仍需依靠立體定向穿刺活檢或手術切除組織病理學診斷，但上述檢查均為有創檢測，易受到操作人員、檢測部位及患者意愿等多方面影響，因此尋找簡易、無創、準確、可重復的檢測方法具有重要價值和意義。近年來，血清腫瘤標志物在實體瘤篩查、臨床診斷、病理分級、預后評估等方面廣泛應用，如血清癌抗原、癌胚抗原、血清神經元特異性烯醇化酶(NSE)等在肺癌、乳腺癌、消化道腫瘤等多種腫瘤中均有一定的診斷效能[3]。故尋找對腦膠質瘤具有診斷效能的腫瘤標志物成為眾多學者的研究方向。但由于器官特異性，不同腫瘤標志物在腫瘤診斷中的效能差異較大，單項檢測診斷效能并不高。本研究回顧性分析2018年3月—2021年3月我院收治的經病理檢查確診的腦膠質瘤64例臨床資料，分析血清NSE、癌抗原15-3(CA15-3)、S100鈣結合蛋白B(S100B)、胰島素樣生長因子-1(IGF-1)表達水平，旨在探討上述指標聯合檢測對腦膠質瘤的診斷效能。

1 資料與方法

1.1臨床資料 本組64例(腦膠質瘤組)中男33例，女31例；年齡20～76(59.28±10.21)歲；體質量指數(BMI)21～24(22.17±1.23)kg/m2；WHO腫瘤病理分級[4]：低級別(Ⅰ級、Ⅱ級)35例，高級別(Ⅲ級、Ⅳ級)29例。納入標準：符合《腦膠質瘤診療規范(2018年版)》[5]中相關診斷標準；首次發病；未接受放化療等治療；無或未患有影響血清NSE、CA15-3、S100B、IGF-1水平的相關因素及相關疾病。排除標準：臨床資料欠缺；多發腦腫瘤；存在其他臟器原發性惡性腫瘤；伴血液系統、肝腎功能、骨髓功能異常者；合并精神疾病，無法配合檢查者；合并腦梗死、腦出血、感染性疾病者；中途退出研究者。另選擇同期于我院行顱腦外傷手術者70例作為對照組，男37例，女33例；年齡20～75(60.19±9.27)歲；BMI為20～23(21.01±1.72)kg/m2。2組性別、年齡、BMI比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準。

1.2觀察指標 檢測2組血清NSE、CA15-3、S100B、IGF-1表達水平，并分析其在不同病理分級腦膠質瘤患者中的表達情況；比較血清NSE、CA15-3、S100B、IGF-1單一檢測與聯合檢測對腦膠質瘤的診斷效能。

1.3檢測方法 抽取納入研究者晨起空腹靜脈血5 ml，離心取上清保存待測。采用電化學發光法檢測NSE、CA15-3水平，采用ELISA法檢測S100B和IGF-1水平，操作嚴格按照試劑盒說明書進行。

2 結果

2.1血清NSE、CA15-3、S100B及IGF-1表達水平比較 腦膠質瘤組血清NSE、CA15-3、S100B及IGF-1表達水平均高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 腦膠質瘤和行顱腦外傷手術患者血清NSE、CA15-3、S100B及IGF-1表達水平比較

2.2不同病理分級腦膠質瘤患者血清NSE、CA15-3、S100B、IGF-1表達水平比較 高級別腦膠質瘤患者血清NSE、CA15-3、S100B、IGF-1表達水平均高于低級別腦膠質瘤患者(P<0.05)。見表2。

表2 不同病理分級腦膠質瘤患者血清NSE、CA15-3、S100B、IGF-1表達水平比較

2.3血清NSE、CA15-3、S100B、IGF-1對腦膠質瘤的診斷效能分析 ROC曲線分析顯示，血清NSE、CA15-3、S100B、IGF-1單項檢測對腦膠質瘤的診斷效能均較高，但四者聯合檢測的曲線下面積(AUC)、敏感度和特異度均高于單一檢測(P<0.05)。見表3。

表3 血清NSE、CA15-3、S100B、IGF-1對腦膠質瘤的診斷效能分析

2.4相關性分析 腦膠質瘤患者血清NSE、CA15-3、S100B、IGF-1水平與腦膠質瘤病理分級均呈正相關(r=0.398、0.421、0.401、0.435，P<0.05)。

3 討論

腦膠質瘤為最常見的中樞神經系統原發性惡性腫瘤，主要表現為顱內壓升高、認知功能障礙等，還可引起多種神經功能障礙，嚴重影響患者生活質量[6-9]。有研究報道，腦膠質瘤占原發性中樞神經系統腫瘤的30%以上，占中樞神經系統惡性腫瘤的80%以上[10]。雖然目前該病發生機制尚不清楚,但是可以確定有多種因子共同參與了該病的發生發展。腦膠質瘤呈浸潤性生長，可侵犯鄰近腦組織，同時周圍常伴隨大范圍組織水腫，引起炎癥和代謝紊亂，進一步加重腦組織損傷。我們既往研究顯示，S100B和NSE等標志物在腦損傷情況下表達水平可明顯升高，檢測其表達水平對評估腦組織損傷有一定參考價值[11]。 NSE屬于烯醇化酶同工酶，主要由神經內分泌細胞釋放，具有組織分布特異性，在神經細胞、紅細胞等細胞中表達水平較高，多數學者認為其對神經內分泌腫瘤、腦卒中、顱腦損傷等疾病的診斷具有一定價值[12]。因正常腦膠質細胞在向腫瘤細胞轉化時才可以產生NSE，故血清NSE水平檢測對腦膠質瘤患者的診斷效能較高[13-14]。本研究結果顯示，腦膠質瘤患者血清NSE表達水平高于對照組，且隨著病理分級的升高其水平逐漸升高。提示血清NSE可以作為腦膠質瘤的血清學標志物。

S100B蛋白是酸性鈣結合蛋白，參與了神經細胞代謝、促進膠質細胞生長和分化等過程[15]。S100B蛋白具有神經組織特異性，當腦組織損傷后釋放至腦脊液中，并經受損的血腦屏障進入血液循環，致血清水平升高[16-17]，因此測定其血清水平有助于神經系統損傷的診斷和預后評估，且敏感度和特異度較高。本研究結果顯示，腦膠質瘤患者血清S100B水平高于對照組，且高級別腦膠質瘤患者血清S100B水平高于低級別腦膠質瘤患者，與藍川琉等[18]報道結果一致。提示S100B蛋白水平升高對腦膠質瘤的診斷具有重要參考價值。

CA15-3屬于大分子量糖蛋白，主要定位于腫瘤細胞表面，當細胞發生癌變后，其從細胞上脫落進入血清中造成血清CA15-3水平升高[19]。CA15-3可作為檢測卵巢癌和乳腺癌的血清學標志物，但其在腦膠質瘤中的診斷效能研究尚不多見。既往研究顯示，血清CA15-3在腦膠質瘤中的表達異常升高[20]。本研究結果顯示，腦膠質瘤患者血清CA15-3水平高于對照組，且高級別腦膠質瘤患者CA15-3水平高于低級別腦膠質瘤患者。提示血清CA15-3對腦膠質瘤的診斷有輔助價值。

IGF-1是一種生長調控因子，具有胰島素和生長激素類似作用，可促進細胞增殖、分化，在多種實體瘤中表達水平較高，對疾病的發生、發展具有明顯促進作用[21]。有研究證實，IGF-1與前列腺癌、結腸癌等惡性腫瘤的發生和發展密切相關[22]。既往研究報道，腦膠質瘤患兒血清IGF-1水平升高[22]。IGF-1主要由肝臟合成或分泌，但也可在腦組織中合成，并易經血腦屏障攝取；腦膠質瘤細胞的增殖和浸潤可破壞腫瘤周圍血腦屏障，導致大量IGF-1透過血腦屏障進入血液，使血液中IGF-1含量升高。因此，檢測血清IGF-1表達水平對腦膠質瘤的診斷和病情評估具有重要意義。本研究結果顯示，腦膠質瘤組血清IGF-1水平高于對照組，且隨病理分級的升高而升高。提示腦膠質瘤患者血清IGF-1水平升高可為腦膠質瘤的診斷提供依據。

血清學標志物具有取材方便、檢測成本低廉等優點，但單項血清學診斷指標檢測存在較高的假陰性和假陽性率，診斷敏感度、特異度均受到一定限制，導致臨床診斷準確率不太理想；多項血清學診斷指標聯合檢測可以提高臨床診斷準確率，有利于疾病的早期診斷。本研究分析了血清NSE、CA15-3、S100B、IGF-1單一和聯合檢測對腦膠質瘤的診斷效能，ROC曲線分析結果顯示，四者聯合檢測的AUC、敏感度和特異度均高于單一檢測，并且血清NSE、CA15-3、S100B、IGF-1表達水平與腦膠質瘤病理分級呈正相關。提示血清NSE、CA15-3、S100B、IGF-1表達水平與腦膠質瘤病情嚴重程度密切相關，聯合檢測有利于腦膠質瘤的早期診斷和預后評估。

綜上，腦膠質瘤尤其是高級別腦膠質瘤患者血清NSE、CA15-3、S100B、IGF-1水平升高，可作為臨床診斷的血清學標志物，且對疾病嚴重程度具有一定的評估價值，四者聯合檢測可提高腦膠質瘤的診斷和預后評估準確率。