卡瑞利珠單抗致藥源性甲亢1例

蘇 雅,薛鴻林

(1. 漳州正興醫院藥劑科,福建 漳州 363000; 2. 聯勤保障部隊第九〇九醫院藥劑科,福建 漳州 363000)

1 病歷資料

患者男,54歲,體重72kg,體表面積1.84m2。平素體健,否認高血壓、甲亢等病史。家族史無特殊,吸煙30余年,20支/天,飲酒適量,無藥物等其他不良嗜好。否認藥物、食物過敏史。因確診食管鱗癌3月,于2021年1月19日入住聯勤保障部隊第九〇九醫院腫瘤內科。源于2020年9月患者無明顯誘因出現進食阻塞感,伴咳嗽、晨起痰中帶血,進食無疼痛,無多食、消瘦、心悸、多汗、易激動、手抖、頸部增粗、突眼等癥狀和體征。2020年10月21日于福建省腫瘤醫院行胸部CT和食管病理活檢,確診胸上段食管鱗癌,并轉移縱隔及右鎖骨區淋巴結。患者未行治療要求出院調養。2020年12月初患者自覺吞咽梗阻伴疼痛較前明顯加重,余無不適,就診聯勤保障部隊第九〇九醫院,入院后查血、心電圖等均無明顯異常。2020年12月8號行頸部、胸部增強CT檢查,使用造影劑碘克沙醇100 mL。2020年12月10日行TP方案化療(白蛋白結合型紫杉醇260 mg/m2480 mg靜脈滴注1次+順鉑25 mg/m245 mg靜脈滴注3次)聯合免疫治療[卡瑞利珠單抗200 mg(廠家:蘇州盛迪亞生物,規格:200 mg)靜脈滴注1次],每3周為1個周期。余預防嘔吐用藥治療予地塞米松注射液10 mg靜脈注射,1次/d,鹽酸托烷司瓊注射液5 mg靜脈滴注,1次/d,甲氧氯普胺注射液10 mg靜脈滴注,1次/d預防嘔吐用藥。第一周期化療順利完成,患者無心悸、突眼等甲亢癥狀和體征不適。復查生化指標提示肝功能損傷,予甘草酸二銨膠囊150 mg,口服,3次/d治療后,肝功能恢復正常。2020年12月27日患者再次入院,訴吞咽梗阻較前改善,無多食、消瘦、心悸、多汗、易激動、手抖、頸部增粗、突眼等癥狀和體征,體重較前無明顯變化。當天查甲狀腺功能五項示游離三碘甲狀腺原氨酸(fT3)7.01 pmol/L(九〇九醫院正常參考值3.28～6.47 pmol/L),游離甲狀腺素(fT4)13.82 pmol/L(九〇九醫院正常參考值7.64～16.03 pmol/L),總三碘甲狀原氨酸(TT3)2.66 pmol/L(九〇九醫院正常參考值1.01～2.48 nmol/L),總甲狀腺素(TT4)192.58 pmol/L(九〇九醫院正常參考值69.97～152.52 nmol/L),促甲狀腺激素(TSH)0.12 mIU/L(九〇九醫院正常參考值0.49～4.91 mIU/L)。查血、心電圖等均無明顯異常。未給予抗甲亢藥物治療。2020年12月30日行第2周期原方案治療。余治療予預防化療相關性惡心嘔吐,用藥同上。化療期間無不適癥狀。化療后復查常規生化指標提示肝功能損傷,予甘草酸二銨膠囊150 mg,口服,3次/d治療,肝功能恢復。2021年1月19日,患者按期入院行第3周期治療,訴稍感上腹部不適,心悸,無多食、消瘦、多汗、易激動、手抖、頸部增粗、突眼等癥狀和體征,精神尚可,體力正常,食欲正常,體重無明顯變化,大小便正常。入院檢查:體溫36.5℃,脈搏80次/min,呼吸20次/min,血壓120/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。實驗室檢查:血、凝血功能、心肌蛋白等均無明顯異常。甲狀腺功能五項示fT3 26.73 pmol/L、fT4 61.93 pmol/L、TT3 5.41 nmol/L、TT4>396.45 nmol/L、TSH<0.01mIU/L;甲狀腺球蛋白抗體(TgAb) 641.1 IU/mL(參考值0～115 IU/mL)、抗甲狀腺過氧化物抗體(TPOAb)104.6 IU/mL(參考值0～34 IU/mL)、促甲狀腺素受體抗體(TRAb)0.517 IU/L(九〇九醫院正常參考值0～1.75 IU/L)。2020年1月21號行頸部、胸部增強CT檢查,使用造影劑碘克沙醇100 mL。增強CT頸部、胸部示,食管上段管壁較前增厚改善,周圍及右鎖骨下淋巴結較前縮小。甲狀腺彩超示:甲狀腺體積大,實質回聲增粗、減低,血供稍增多(TI-RADS 0類);左葉甲狀腺低回聲結節(TI-RADS 3類);左葉甲狀腺囊性無回聲區(TI-RADS 2類)。心電圖:竇性心動過速。心臟超聲:未見明顯異常。請內分泌科會診,考慮甲狀腺功能亢進癥。臨床醫師考慮很可能與卡瑞利珠單抗所致免疫相關內分泌不良反應,遂停用卡瑞利珠單抗,入院第3天(2021年1月21日)開始給予甲巰咪唑片10 mg,口服,2次/d和普萘洛爾片10 mg,口服,3次/d治療甲亢。2021年1月22日給予第3周期TP方案化療(白蛋白結合型紫杉醇480 mg靜脈滴注1次+順鉑45 mg靜脈滴注3次,每3周為1個周期)。2021年2月17日,患者上腹部不適完全緩解,心悸較前緩解,余無不適。體重較前無明顯變化。復查甲狀腺功能五項示:fT3 5.91 pmol/L、fT4 12.66 pmol/L、TT3 2.71 nmol/L、TT4 276.29 nmol/L、TSH<0.01 mIU/L,2021年2月24日給予第4周期TP方案化療。2021年3月1日,患者心悸癥狀完全緩解,體重無明顯變化。復查甲狀腺功能五項示:fT3 4.23 pmol/L、fT4 5.99 pmol/L、TT3 1.80 nmol/L、TT4 171.22 nmol/L、TSH 0.54 mIU/L,各項指標提示好轉,除TT4稍高之外其余指標恢復正常,患者心悸癥狀完全緩解,遂于2021年3月2日停用普萘洛爾片,甲巰咪唑片給藥劑量降至5 mg口服、1次/d。2021年3月15日患者開始行序貫食管放射治療,DT:5830 cGy/28F,2021年4月20日完成全程放療。2021年4月1日起停用甲巰咪唑片。患者無心悸、突眼等甲亢癥狀和體征,2021年4月21日復查甲狀腺功能五項示:fT3 4.61 pmol/L、fT4 9.41 pmol/L、TT3 2.07 nmol/L、TT4 192.66 nmol/L、TSH 1.82 mIU/L,囑其繼續定期復查甲狀腺功能五項。2021年6月4日,患者復查甲狀腺功能五項示:fT3 5.54 pmol/L、fT4 9.31 pmol/L、TT3 2.13 nmol/L、TT4 149.85 nmol/L、TSH 1.35 mIU/L,均恢復至正常范圍。自1月22日停用卡瑞利珠單抗后,一直未再恢復使用。

2 討論

本例患者給予卡瑞利珠單抗治療前甲狀腺功能五項正常,卡瑞利珠單抗治療1周期后甲狀腺功能五項指標輕度異常,2周期后甲狀腺功能各項指標顯著異常,甲狀腺相關抗體滴度高,且患者出現心悸癥狀,甲亢病情進展與卡瑞利珠單抗使用時間有時間相關性。卡瑞利珠單抗的說明書中有提到甲狀腺功能亢進為常見的內分泌相關不良反應類型,該患者甲狀腺功能亢進符合治療所應用藥物中已知類型。白蛋白結合型紫杉醇、順鉑及其他止吐、護肝等輔助用藥說明書及相關資料未見導致甲狀腺功能異常相關不良反應。停用卡瑞利珠單抗,繼續原細胞毒藥物化療,同時給予甲巰咪唑片和普萘洛爾片對癥治療后,患者癥狀明顯好轉,甲狀腺功能五項指標逐漸恢復至正常范圍,隨后,停用抗甲亢藥物和繼續細胞毒藥物化療后,患者甲亢未再復發,故考慮卡瑞利珠單抗用藥所產生的誘發出現的相關不良反應的表現形式的發生幾率較高。但不能排除合并使用碘造影劑的影響。

中國自主研發的PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗,是一種人源化免疫球蛋白G4(IgG4)型單克隆抗體,可與PD-1受體靶向結合,阻斷其與PD-L1及PD-L2之間所能產生的一種相互作用的形式,而發揮了對于機體免疫功能恢復的更好的促進功能,最終可以獲得更好的發揮抗腫瘤效果[1]。免疫檢查點抑制劑使自身免疫反應細胞和腫瘤特異性T淋巴細胞同時被有效的激活了,但同時,不良反應也被誘發出現,其中,甲狀腺功能紊亂為常見[2-3]。文獻報道,甲狀腺功能不全發生可能與藥物中的某些成分所產生的對甲狀腺的破壞有關[4]。PD-1抑制劑通過對于PD-1/PD-L1信號通路進行了阻斷的作用,解除了對T細胞免疫活性的抑制,促進效應T細胞的活化及增殖,達到了增強細胞免疫的結果,識別并殺傷機體中所存在的相關腫瘤組織。但同時,正常組織PD-1/PD-L1信號同樣被PD-1抑制劑所阻斷,免疫耐受失衡,從而出現免疫相關性不良反應[5-7]。目前,有關卡瑞利珠單抗對甲狀腺功能的影響在國內報道相對較少。該患者使用卡瑞利珠單抗前甲狀腺功能指標基線正常,使用卡瑞利珠單抗治療后出現甲狀腺功能亢進,可能源于阻斷信號通路誘導甲狀腺自身免疫性損害,導致甲狀腺素大量釋放[8],進而誘發甲狀腺功能亢進的進展。

該患者第一次入院行胸腹部CT增強掃描使用的造影劑為碘克沙醇。碘克沙醇是一種非離子型、雙體、六碘、水溶性的注射用X線造影劑,常用于心腦血管造影、外周動脈造影所進行的檢查、尿路造影所進行的檢查及CT增強檢查等。相關文獻研究顯示使用碘造影劑后可能出現甲狀腺功能亢進,即使之前患者甲狀腺功能正常[9-11]。該患者初次入院抗腫瘤治療前使用碘造影劑行增強CT檢查,與后續甲亢的進展有時間相關性,故不能排除其對甲狀腺功能的影響。含碘造影劑目前的研究數據中被證實,其可能產生的對于甲狀腺毒癥的結果,目前考慮患者在接受造影劑注射后在其可以更好的排出體內之后,是可能達到自行恢復的結果的,故對于目前檢查后出現的相關癥狀不明顯者,可暫時不予治療,但是需要對患者指導其盡量避免再次接觸過量碘,對于甲狀腺功能亦要進行指標的監測;若癥狀明顯,則可給予相關的治療,主要是選取以抗甲狀腺藥物進行相關治療,如選擇藥物為甲巰咪唑治療[11]。

本例提示,臨床醫師在使用免疫檢查點抑制劑的過程中,尤其合并使用碘造影劑時,應高度警惕藥源性甲亢的發生風險,治療前、治療中和治療后應密切監測甲狀腺功能相關指標,包括生化檢測和影像學檢查等,治療期間應每4～6周進行一次甲狀腺功能檢查。一旦出現免疫相關性甲狀腺功能異常時,要注意慎用碘造影劑,應根據有無癥狀綜合評估是否需要暫停免疫檢查點抑制劑,對于有癥狀的G2～G4級甲亢,需使用β受體阻滯劑(如普萘洛爾、美托洛爾或者阿替洛爾)緩解癥狀,必要時需行甲狀腺激素抑制治療[12-13]。免疫檢查點抑制劑所致甲狀腺功能亢進是可逆的,在經對癥治療甲亢癥狀及甲狀腺功能改善之后,可以重啟免疫治療[13]。