血清NGF、HIF-1α、TNF-α 水平與腎腫瘤椎旁神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛效果的關(guān)系

王明麗 朱愛 郭巖松 張慧玲 徐倩

腎腫瘤是腎臟常見的原發(fā)性惡性腫瘤，約有95%為惡性，主要分為良性腫瘤、腎癌、腎盂癌以及腎母細(xì)胞癌。腫瘤椎旁神經(jīng)阻滯是指通過阻滯脊髓背根神經(jīng)節(jié)，從而迅速控制炎性反應(yīng)以及水腫，阻斷痛覺的神經(jīng)傳導(dǎo)通路的一種治療方法。而腎腫瘤椎旁神經(jīng)阻滯術(shù)后的疼痛主要以急性疼痛為主，對術(shù)后急性疼痛若不能妥善管理，不僅會(huì)使得患者預(yù)后不良，還會(huì)觸發(fā)緊張的醫(yī)患關(guān)系［1］。神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF）能夠促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的生長、分化、發(fā)育、成熟、損傷修復(fù)等作用，廣泛的分布于機(jī)體中的各個(gè)組織器官中［2］。缺氧作為腎腫瘤物理微環(huán)境的基本特征，而缺氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）作為腫瘤缺氧過程中的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，廣泛存在于人體的腫瘤細(xì)胞中，其活性能夠影響腫瘤細(xì)胞的能量代謝、新生血管形成以及促進(jìn)腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移［3］。腫瘤壞死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）作為一種促炎細(xì)胞因子，能夠參與正常的炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)，作為反應(yīng)神經(jīng)損傷以及炎癥反應(yīng)程度的潛在標(biāo)志物。本研究主要是對血清NGF、HIF-1α、TNF-α 與腎腫瘤椎旁神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛效果的關(guān)系進(jìn)行研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2020 年1 月至2021 年6 月行腎腫瘤手術(shù)并采用椎旁神經(jīng)阻滯后全身麻醉的麻醉方法的患者64 例作為研究對象，并采用視覺模擬評分法［4］（visual analogue scale，VAS）法評分對患者的疼痛程度進(jìn)行評估，分?jǐn)?shù)為0～10 分，0 分為無疼痛感，10 分為存在強(qiáng)烈的疼痛癥狀，將患者分為A 組（VAS 評分≥4，n=14）和B 組（VAS 評 分＜4，n=50）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡在18～65 歲之間；②ASA分級Ⅰ～Ⅱ級腎腫瘤患者；③無嚴(yán)重的心腦疾病，無血栓病史，無癲癇、精神病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有嚴(yán)重心、肝、腎功能不全疾患，術(shù)后需進(jìn)ICU 繼續(xù)治療者；②凝血功能異常；③有麻醉藥物過敏史；④有長期飲酒、慢性疼痛或長期服用精神類藥物病史；⑤穿刺部位有瘢痕、感染、腫瘤；⑥有惡性高熱病史或家族史；⑦不能配合隨訪或依從性差者；⑧孕婦及哺乳期婦女。本研究經(jīng)滄州市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過。

1.2 方法

1.2.1 血清NGF、HIF-1α、TNF-α 水平的檢測［5-7］

患者入院后采集其靜脈血5 mL，并加入抗凝劑，以3 000 r/min 的速度以及離心半徑7 cm 的條件離心15 min，并分離取得血清，以酶聯(lián)免疫吸附法測定患者血清NGF、HIF-1α、TNF-α 水平，NGF檢測試劑盒以及HIF-1α 檢測試劑盒來自廣州艾斯科技公司，TNF-α 檢測試劑盒來自深圳晶美生物工程有限公司，檢測儀器為多功能酶標(biāo)儀（生廠廠家：北京科悅?cè)A城科技有限公司）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 血清NGF、HIF-1α、TNF-α 水平在不同時(shí)間點(diǎn)的表達(dá)情況

術(shù)前兩組患者的血清NGF、HIF-1α、TNF-α 水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者術(shù)后4、12 h 的HIF-1α、NGF 水平均低于術(shù)前，且術(shù)后4、12 h B 組的HIF-1α、TNF-α 水平均低于A 組，術(shù)后4、12 h B 組的NGF 水平高于A 組（P＜0.05）；兩組患者的4 h TNF-α 水平均呈先升高后降低的趨勢，且B 組術(shù)后4、12 h 的變化幅度均高于A 組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組不同時(shí)間點(diǎn)血清NGF、HIF-1α、TNF-α 水平比較（±s）Table 1 Comparison of serum NGF，HIF-1α and TNF-α levels at different time points betten 2 groups（±s）

表1 兩組不同時(shí)間點(diǎn)血清NGF、HIF-1α、TNF-α 水平比較（±s）Table 1 Comparison of serum NGF，HIF-1α and TNF-α levels at different time points betten 2 groups（±s）

注：與同組術(shù)前時(shí)比較，aP＜0.05；與同組術(shù)后4 h 時(shí)比較，bP＜0.05。

指標(biāo)NGF（pg/mL）HIF-1α（ng/mL）TNF-α（pg/mL）組別A 組（n=14）B 組（n=50）t 值P 值A(chǔ) 組（n=14）B 組（n=50）t 值P 值A(chǔ) 組（n=14）B 組（n=50）t 值P 值術(shù)前308.49±33.21 311.67±32.92 0.319 0.751 116.73±14.31 115.71±14.29 0.236 0.814 9.67±1.29 9.70±1.34 0.075 0.941術(shù)后4 h 233.61±34.68a 280.63±29.97a 5.014＜0.001 109.63±11.32a 100.47±10.39a 2.860 0.006 35.71±7.16a 31.01±6.17a 2.432 0.018術(shù)后12 h 233.45±17.49ab 276.04±20.81ab 6.987＜0.001 102.01±10.63ab 85.49±8.37ab 6.145＜0.001 27.79±4.60ab 22.36±4.07ab 4.289＜0.001

2.2 血清NGF、HIF-1α、TNF-α 與腎腫瘤椎旁神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛效果的關(guān)系

經(jīng)Sprarman 相關(guān)性分析，結(jié)果顯示，血清NGF、HIF-1α 表達(dá)水平與腎腫瘤椎旁神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛效果呈負(fù)相關(guān)（r=-0.741，-0.602，P＜0.05），血清TNF-α 表達(dá)水平與腎腫瘤椎旁神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛效果呈正相關(guān)（r=0.846，P＜0.05）。

2.3 影響腎腫瘤椎旁神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛效果的單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，兩組的年齡、性別、吸煙史、飲酒史等因素差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），糖尿病、手術(shù)時(shí)間、NGF、HIF-1α、TNF-α 水平在兩組間比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 影響腹腔手術(shù)術(shù)后鎮(zhèn)痛效果不良的單因素分析［（±s），n（%）］Table 2 Univariate analysis of influencing factors of poor postoperative analgesia after abdominal surgery［（±s），n（%）］

表2 影響腹腔手術(shù)術(shù)后鎮(zhèn)痛效果不良的單因素分析［（±s），n（%）］Table 2 Univariate analysis of influencing factors of poor postoperative analgesia after abdominal surgery［（±s），n（%）］

指標(biāo)年齡（歲）性別A 組（n=14）33.46±6.74 χ2/t 值0.608 0.223 P 值0.546 0.637吸煙史0.3660.545飲酒史0.0240.876糖尿病手術(shù)時(shí)間（min）NGF（pg/mL）HIF-1α（ng/mL）TNF-α（pg/mL）男女有無有無有無8686591 04 5.5790.018 102.33±10.36 234.72±33.54 110.23±10.99 35.66±6.98 B 組（n=50）34.71±6.82 25 25 24 26 19 31 18 32 137.02±11.65 277.78±26.95 100.05±10.71 31.00±6.64 10.071 5.004 3.126 2.296＜0.001＜0.001 0.003 0.025

2.4 影響腎腫瘤椎旁神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛效果的多因素Logistic 回歸分析

以腎腫瘤椎旁神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛效果作為因變量（VAS 評分＜4=0，VAS 評分≥4=1），以糖尿病（無=0，有=1）、手術(shù)時(shí)間（min）、血清NGF、HIF-1α、TNF-α 作為自變量進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析。Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，血清NGF、HIF-1α 為腎腫瘤椎旁神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛效果的獨(dú)立保護(hù)因素（P＜0.05），TNF-α 為腎腫瘤椎旁神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛效果的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見表3。

表3 影響腎腫瘤椎旁神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛效果的多因素Logistic 回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis on the analgesic effect of paravertebral nerve block for renal tumors

2.5 血清NGF、HIF-1α、TNF-α 對腎腫瘤椎旁神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛效果的預(yù)測價(jià)值

繪制血清NGF、HIF-1α、TNF-α 預(yù)測腎腫瘤椎旁神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛效果的ROC 曲線分析顯示，血清NGF、HIF-1α、TNF-α 三者聯(lián)合預(yù)測的價(jià)值高于血清NGF、HIF-1α、TNF-α 單獨(dú)檢測對腎腫瘤椎旁神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛效果的預(yù)測價(jià)值。見表4、圖1。

圖1 ROC 曲線Figure 1 ROC curve

表4 血清NGF、HIF-1α、TNF-α 對腎腫瘤椎旁神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛效果的預(yù)測價(jià)值Table 4 Predictive value of serum NGF，HIF-1α and TNF-α on the analgesic effect of renal tumor paravertebral nerve block

3 討論

治療腎腫瘤的術(shù)后常伴隨著急性疼痛，若對其控制不當(dāng)極易演變成為慢性疼痛，影響患者的生活質(zhì)量，不利于術(shù)后多臟器的恢復(fù)。而國外已有研究表示，椎旁神經(jīng)阻滯能夠有效地降低術(shù)后出現(xiàn)的疼痛現(xiàn)象，具有較好的鎮(zhèn)痛效果［8］。然而，術(shù)后的急性疼痛如果能夠得到有效地管理就可以預(yù)防術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，并且減少急性疼痛轉(zhuǎn)向慢性疼痛的可能性［9］。因此，尋找能夠預(yù)測腎腫瘤椎旁神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛效果的指標(biāo)十分重要，能夠早期判斷患者術(shù)后出現(xiàn)急性疼痛的可能，有利于患者術(shù)后的恢復(fù)。故本研究以血清NGF、HIF-1α、TNF-α 作為預(yù)測指標(biāo)，研究其與腎腫瘤椎旁神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛效果的關(guān)系，以期找到能夠有效預(yù)測腎腫瘤椎旁神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛效果的血清指標(biāo)。

NGF 作為一種神經(jīng)細(xì)胞生長調(diào)節(jié)因子，能夠促進(jìn)突起生長以及神經(jīng)細(xì)胞的生長、發(fā)育以及存活、修復(fù)等。本研究試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組患者術(shù)后NGF 水平均下降，但術(shù)后4h 以及12hB 組的NGF水平均高于A 組，與馬瑾等［10］研究結(jié)果相似。NGF的水平與降低膽堿能神經(jīng)神經(jīng)元功能有關(guān)，若NGF水平下降，會(huì)使得患者的認(rèn)知和記憶功能受損，提示可能是由于術(shù)后疼痛對患者造成了一定的認(rèn)知和功能障礙［11］。HIF-1α 作為腫瘤缺氧過程中的一個(gè)關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子，在正常組織以及常氧條件下含量較少，有研究表明HIF-1α 與腫瘤缺氧過程有關(guān)，能夠維持腫瘤細(xì)胞生長、增殖以及移植［12-13］。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后兩組患者的HIF-1α 水平均降低，主要原因可能是患者術(shù)后腫瘤細(xì)胞被切除，使得HIF-1α 的表達(dá)減少。此外，B 組的下降幅度較A 組大，表明患者的HIF-1α 水平與腎腫瘤椎旁神經(jīng)阻滯的鎮(zhèn)痛效果與研究結(jié)果一致。手術(shù)創(chuàng)傷以及術(shù)后疼痛均有可能使得機(jī)體分泌大量的炎性因子，TNF-α即為重要急性炎癥損傷因子［14-15］。本實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果說明TNF-α 水平與腎腫瘤椎旁神經(jīng)阻滯的鎮(zhèn)痛效果具有一定的相關(guān)性，與本實(shí)驗(yàn)研究成果一致。提示鎮(zhèn)痛效果佳的患者其炎性因子的釋放較少，炎性反應(yīng)程度較低。此外，本研究通過Logistic 回歸分析得血清NGF、HIF-1α、TNF-α 是腎腫瘤椎旁神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛效果的獨(dú)立影響因素。

本研究采用ROC 曲線對血清NGF、HIF-1α、TNF-α 表達(dá)水平預(yù)測腎腫瘤椎旁神經(jīng)阻滯的鎮(zhèn)痛效果的價(jià)值進(jìn)行評估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血清NGF、HIF-1α、TNF-α 預(yù)測腎腫瘤椎旁神經(jīng)阻滯的鎮(zhèn)痛效果的ROC 曲線下面積分別為0.881、0.870、0.891、0.913，可見血清NGF、HIF-1α、TNF-α 對于腎腫瘤椎旁神經(jīng)阻滯的鎮(zhèn)痛效果均具有一定的預(yù)測價(jià)值，且三者聯(lián)合檢測的預(yù)測價(jià)值最高，可能是由于三者聯(lián)合診斷能夠避免一些單獨(dú)指標(biāo)檢測所具有的漏洞。

綜上所述，血清NGF、HIF-1α、TNF-α 均與腎腫瘤椎旁神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛效果的具有一定的關(guān)系，對腎腫瘤椎旁神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛效果具有較高的預(yù)測價(jià)值，且三個(gè)指標(biāo)聯(lián)合檢測的預(yù)測價(jià)值最好，能夠?yàn)榕R床上預(yù)測腎腫瘤椎旁神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛效果提供參考依據(jù)。