基于關聯規則和聚類分析的附子半夏配伍治療惡性腫瘤用藥規律研究

彭 妞,陳麗敏,譚志濱

(廣州中醫藥大學順德醫院藥劑科,廣東 佛山 528300)

“附子反半夏”是中藥“十八反”中的重要內容,歷代《中華人民共和國藥典》皆認為二者組合屬于配伍禁忌范疇,但不少醫家對其記載頗有異議,認為二者配伍療效顯著,安全可靠[1-3]。在惡性腫瘤的中醫藥治療領域,附子半夏是運用較多的一對“相反”藥對,二者運用得當,可起到溫陽散結、通陽化氣、相反相激、相反相成的作用[4]。在惡性腫瘤的治療領域,探討附子半夏的臨床用藥規律,保證安全合理用藥,具有重要的臨床意義和研究價值。

關聯規則分析和聚類分析是數據挖掘的主要方法,是依靠計算機技術,從大量隨機、模糊的信息數據中,提取隱性知識和有效信息的有效途徑,二者可用于疾病、證型、藥物、方劑之間的對應關系及用藥規律研究[5,6]。

本文從反藥的用藥思路出發,收集醫院HIS信息系統的處方數據,運用關聯規則與聚類分析等統計學方法,總結附子與半夏同方配伍治療惡性腫瘤的用藥規律,為臨床安全、合理、有效的運用附子半夏提供理論基礎與借鑒意義。

1 處方來源與方法

1.1 處方數據來源

從我院HIS系統中,導出2015年1月至2021年8月附子半夏同方配伍的處方資料,篩選出用于治療惡性腫瘤的處方。

1.2 數據處理

采用回顧性研究方法,按上述標準共篩選出317張處方,應用Excel對處方所使用附子半夏的用量、比例、臨床診斷、高頻中藥進行統計分析,采用SPSS Modeler 14.2的Apriori算法進行中藥關聯規則分析,利用SPSS Statistics 21.0對排名前25位的高頻藥物進行系統聚類分析。

2 結果

2.1 附子半夏藥對的用量及比例

附子用量為5～60g,半夏用量為5～45g。附子與半夏最常用的配伍比例是1∶1(n=146,46.06%),其中以附子30g-半夏30g居多(n=75,23.66%),詳見圖1。

圖1 不同劑量藥對的使用頻次分布

2.2 高頻中藥分析

納入的317張處方中,篩出234味中藥,藥物總頻次為5543次,其中使用頻數≥50的中藥共33味,配伍使用頻數最高的為干姜、白術、炙甘草、黃芪、黨參等,詳見表1。

表1 高頻中藥頻次統計分析(n,%)

2.3 方劑內中藥關聯規則分析

運用SPSS Modeler14.2軟件對用藥進行關聯規則分析(圖2),建立“數據源→類型→網絡”的關聯規則數據流,使用Apriori建模進一步挖掘中藥之間的配伍關系,設置支持度10%、置信度80%,挖掘出高關聯性藥對組合15種(見表2)。

圖2 藥物關聯規則網絡圖

表2 藥物關聯規則分析

2.4 高頻藥物系統聚類分析

采用IBM SPSS Statistics 21.0對排名前25位的高頻藥物進行系統聚類分析,生成樹狀圖。參照中醫臨床認識,聚類出具有潛在配伍關系的藥物組合4組(圖3),分別為C1組:熟地黃、山茱萸、全蝎;C2組:黨參、陳皮、清半夏、醋香附、砂仁、龜甲、黃柏、白術、黃芪、厚樸、炙甘草、吳茱萸、干姜、黃芩、熟附子;C3組:茯苓、法半夏、大棗;C4組:桂枝、白芍、五味子、姜半夏。

圖3 高頻藥物系統聚類樹狀圖

3 討論

3.1 高頻中藥分析

高頻中藥中有炙甘草、干姜、茯苓、大棗等,附子半夏兼為有毒中藥,在用其治療惡性腫瘤的診療過程中,需要顧護胃氣、和胃培土。對于大量使用過抗生素,做過放化療的惡性腫瘤患者,治療首先救治胃氣,待胃氣恢復,再行攻邪[5]。高頻中藥中有白術、黃芪、黨參等,以白術(228次)黃芪(185次)的使用頻次最高。白術具健脾益氣、燥濕利水之功;黃芪具健脾益氣之功。惡性腫瘤的病機之一在于腎氣虧虛、脾氣失健,中晚期腫瘤患者多有面色少華,體乏無力,機能不足等正氣虛衰的癥狀,具有肺虛、脾虛、腎虛等臟腑虛損的表現[7],白術、黃芪可益氣扶正,增強人體自身抗病能力,達到“正氣存內,邪不可干”的治療效果[6]。陳皮、砂仁、厚樸、香附等理氣藥貫穿其中,“以氣為水母”,“善治痰者,不治痰而治氣”,氣行則水、濕、痰、瘀均可同化,使得邪有所化,又防補藥之滯[5]。綜上結論,提示我院附子半夏藥對同方配伍的藥物多為溫中、健脾、補氣等藥物。

3.2 關聯規則分析

關聯規則及網絡所展示的常用藥對組合有三種,一者為炙甘草-土鱉蟲,具有破瘀血、續筋骨的作用;二者為全蝎-蜈蚣-熟地黃,全蝎、蜈蚣組成止痙散,以息風止痙、攻毒散結,腫瘤耗傷氣血津液陰陽[7],加用熟地黃起到養血滋陰的作用;三者如全蝎-蜈蚣-黨參,止痙散配伍黨參健脾益氣。惡性腫瘤屬于中醫“癥瘕”“積聚”等范疇,病因不外乎濕、毒、痰、瘀等,因此提出解毒祛瘀、軟堅散結、通絡止痛等治法[7]。全蝎、蜈蚣均有解毒散結、通絡止痛的作用,且有較好的抗腫瘤及止痛的藥理作用[8],對頑癥、難癥療效頗佳。此外,本研究對于附子半夏用量的統計,對于臨證用藥劑量的把握提供了一定的參考意義。

3.3 高頻藥物聚類分析

在藥物聚類分析中,C1組未見明顯特征。C2組藥物有附子理中湯、潛陽封髓丹搭配使用之意。C3組主要以健脾和中、燥濕化痰為主。有C4聚類方主要以燥濕化痰、斂肺止咳為主。

附子理中湯源于《三因極一病源論粹》,具有溫陽祛寒、益氣健脾之功。其中附子可溫脾陽、補腎陽,黨參能補中益氣、養血生津,干姜可溫中散寒,白術可燥濕利水、健脾益氣,炙甘草補脾益氣。藥理實驗研究表明,附子理中湯具有抗炎、抗潰瘍、改善胃腸動力不足的作用,可減少炎性物質的釋放,改善腸道免疫失衡狀態,提升細胞免疫和體液免疫功能,提高機體免疫耐受,從而改善病情[9,10]。有學者對附子理中湯抗腫瘤的靶點進行預測,發現其作用機制與調控TGF-β1/SMAD2/3、Wnt/β/β-catenin等信號通路有關。附子理中湯聯合化療治療晚期大腸癌,能夠提高近期療效和改善中醫癥狀[11]。這些研究證明了附子理中湯對多種惡性腫瘤均有療效,且呈現多靶點、多途徑的作用特點。

潛陽封髓丹是潛陽丹、封髓丹兩方合方,具有交通心腎、溫陽潛陽之功。潛陽丹源于《醫理真傳》,附子可溫陽通脈,補坎中真陽,砂仁溫運健脾,納氣定喘,龜板潛陽入陰,炙甘草補脾和胃,有納氣歸腎、通陰助陽之功[12]。封髓丹出自《醫宗金鑒》,由砂仁、黃柏、炙甘草組成,能補益三焦、清下焦虛火[12]。腫瘤患者多脾腎陽氣不足,復經化療藥苦寒傷陽,或激素過度消耗陽氣,導致脾腎陽氣進一步損傷,治療應以溫腎潛陽為主。陳玉超教授擅長腫瘤疾病的診治,常用潛陽封髓丹治療腫瘤放化療后的虛陽浮越、上熱下寒之證[13]。孫滿強等認為腫瘤患者以陽虛體質居多,可選潛陽封髓丹,補充人體陽氣,引火歸元[14]。

此外,該聚類方中加用陳皮、醋香附、厚樸、半夏理氣寬中,化痰散結;黃芪外行皮表,中補脾胃,令方劑補氣之力大增;吳茱萸散寒止痛,增強助陽之力;黃芩清熱燥濕,瀉火解毒,且有抗腫瘤的藥理作用,諸藥合用,共奏溫陽祛寒、益氣健脾、通陰助陽、化痰理氣之功。

3.4 附子半夏同方配伍治療腫瘤

最早的中醫理論認為,腫瘤的形成與陽氣虧虛、陰寒內盛密切相關。如《靈樞》曰:“積之始生,得寒乃生,厥乃成積矣”。從陰陽的角度來看,腫瘤產生的根本原因是元陽的虧虛[16]。“陽虛成瘤說”自古已有論證,現代醫學免疫低下、血液高凝、組織水腫等成瘤說,為臨床用溫陽法治療腫瘤提供理論依據[4,15]。

臨床實踐中也發現,腫瘤患者多素陽虛,日久虛寒痰凝,陽虛正氣不足為發病之本,痰濕內阻為發病之標,陽虛與痰濕相互促進,遷延難愈,臨床使用常規的溫陽補腎,化痰通絡療效并不明顯[17]。附子通行十二經脈,勢大力猛,走而不守,具峻補下焦元陽、驅逐在里寒濕之功;半夏降氣平喘,降濁止嘔,豁痰逐飲,消痞散結,具溫化痰飲水邪之效,二者配伍,辛開燥降,相輔相成,共奏溫陽散寒、化痰散結之效。二者合用對于脾腎陽虛、寒痰濕阻的病證,使陽氣回,寒痰化,達到斬關奪將的效果[2]。

在陽虛的大前提下,陰寒內生,敗疾死血相互膠結,故腫瘤的治療往往非常法常藥所能奏效,很多情況下需要用到反藥、毒藥、猛藥方能扭轉乾坤[4,17]。傳奇臨床大家李可老中醫,擅長運用反藥治療各種惡性腫瘤,他自創的“五生飲”中有生附子、生半夏,二者配伍可起到“相反相激相蕩”之功,有助于打開腫瘤死結,松動病根[4]。鄧宏教授善用溫陽法,常用“三生飲”治療惡性腫瘤,他認為對于體內嚴重失衡的患者,唯有使用峻毒藥物才能挽救危亡[4]。李平教授運用附子半夏藥對治療各類惡性腫瘤,均取得滿意成效,且未見明顯不良反應[15]。曹建雄教授運用仲景附子粳米湯(含附子半夏)治療陽虛痰凝型癌性疼痛,發現療效確切,安全可靠[17]。

本文采用回顧性研究方法,利用頻數統計、關聯規則、聚類分析等數據挖掘技術,對本院近6年內附子半夏配伍治療惡性腫瘤的處方進行統計分析,總結附子半夏治療惡性腫瘤的臨床用藥規律,為臨床安全、合理、有效的運用附子半夏提供一定的理論基礎與借鑒意義。但由于數據來源于一家醫療機構,病例數有限,本研究存在一定的局限性。需對附子半夏藥對抗腫瘤的有效性與安全性進行更加深入的研究,為附子半夏在惡性腫瘤治療中的安全合理使用提供更多證據。