有毒中藥飲片研究現狀及管理策略探討*

黨全偉，劉淑鈺，孟 菲，馬 靜，楊國營，李學林，王盼盼

(1.河南中醫藥大學第一附屬醫院，河南 鄭州 450000； 2.河南中醫藥大學，河南 鄭州 450046)

有毒中藥飲片是中藥的重要組成部分，臨床應用歷史悠久[1]。近年來，大量臨床研究充分證實有毒中藥飲片治療癌癥、腫瘤、風濕等疾病療效較好[2-3]，但使用中存在較高的安全風險。有毒中藥飲片作為中醫辨證論治、防病治病的特殊商品，其管理是當前現代化醫療體系管理的重要內容[4]。有毒中藥飲片既不等同“毒性中藥”，也與普通中藥飲片有明顯差異。為了保障有毒中藥飲片規范使用，少數醫療機構嘗試探索管理措施，在一定程度上改善了有毒中藥飲片不合理用藥問題[5]。同時，《中藥新藥質量研究技術指導原則(試行)》[6]等文件的出臺也對含有毒性藥材的制劑管理做出規定，以促進臨床安全用藥。但目前針對有毒中藥飲片的定位依舊模糊，未能形成統一的管理辦法，管理內容存在諸多缺失，亟需高效化、科學化管理方法的探索。本研究對有毒中藥飲片的管理現狀及特點進行了研究與分析，提出了參照現代高危藥品管理理念對有毒中藥飲片進行分級管理的方法，為有毒中藥飲片管理提供參考依據。

1 有毒中藥飲片的管理現狀

自古以來，有毒中藥飲片在治療各科疾病中療效顯著，但臨床應用時常伴隨較高的用藥風險。《諸病源候論》記載：“凡藥云有毒及大毒者，皆能變亂，于人為害，亦能殺人。”[7]因此，古人積累了豐富的識毒、用毒、減毒經驗以保障有毒中藥飲片臨床應用的有效性與安全性。隨著時代的發展，中醫、中藥分家，建立、完善中藥管理制度是社會精細化分工發展的結果，也是中藥學現代化發展的自我完善，可為規范臨床診療行為、促進中藥健康發展提供支撐。

從醫療機構管理、使用有毒中藥飲片方面來說，目前國家層面仍缺乏明確的管理辦法。為了保障醫療機構安全用藥、規范醫療行為，少數醫療機構依據自身采購的有毒中藥飲片品種制定了醫院內部的管理措施，包括編制分類管理目錄、周轉庫管理、設置防誤機制等，在一定程度上促進了有毒中藥飲片的規范應用[8]。然而，多數醫院對有毒中藥飲片的管理處于缺失狀態，存在較大的用藥安全隱患。基于對有毒中藥飲片的認識定位不清、概念交叉、分級不明，目前其管理方法主要存在以下問題：①貯存存放專屬區域缺失；②專用毒性分級警示色標管理標簽缺失；③專人、專柜、專鎖、專賬、專稱、專區管理缺失；④超劑量或配伍禁忌等用藥規則缺失；⑤調劑及用藥交代缺失，操作規范性有待進一步改善等。今后需圍繞有毒中藥應用全流程開展精細化管理。

從制劑研發方面來說，已發布的文件中針對有毒中藥飲片的管理規定存在定位模糊問題。如：①《中藥新藥質量研究技術指導原則(試行)》指出：“處方中若含有毒性藥味時，應結合毒理學研究結果合理分析內源性毒性情況。”[9]該處中“毒性藥味”范圍模糊。②《食品藥品監管總局關于對醫療機構應用傳統工藝配制中藥制劑實施備案管理的公告(2018年第19號)》規定：“處方中含法定標準中標識有‘劇毒’ ‘大毒’及現代毒理學證明有明確毒性的藥味，需報送資料項目……”[10]該處限定的管理品種類型為“劇毒”等藥味，而2020版《中華人民共和國藥典》(以下簡稱《中國藥典》)并未采用“劇毒”描述；同時，現代毒理學所采用的提取方法、給藥方法與給藥模型等的多元性導致目前對部分毒性藥味的認識可能存在較大爭議[11]。③《關于印發中藥工藝相關問題的處理原則等5個藥品審評技術標準的通知》附件2《含毒性藥材及其他安全性問題中藥品種的處理原則》規定：“處方中含有分類為大毒藥材的口服制劑，有毒藥材……現代研究發現有嚴重毒性的藥材(如馬兜鈴酸)，申請改劑型或仿制，必須提供安全性研究資料。”[12]該處限定的管理品種與《關于對醫療機構應用傳統工藝配制中藥制劑實施備案管理的公告》中所限定的品種既有交叉又有區分，同時對現代藥理學中毒性藥材研究的認識與定位也相對模糊。從上述管理規定可以看出，目前針對有毒中藥飲片存在認識不足、定位模糊與管理混亂等問題，故亟需制定科學、標準、統一的管理條例。

2 有毒中藥飲片的毒性研究現狀

2.1 有毒中藥飲片毒性客觀化與量化標準研究

古人對毒性的研究源于直接的臨床診療觀察，歷代本草專著中藥物的毒性記載可為當前臨床用藥提供警示性參考。目前，較多學者已開展毒性基礎研究，主要包括毒性質量標志物研究、毒理基因組學研究、半數致死量法毒性分級、多項指標綜合分級法等[13-16]，在一定程度上揭示了中藥毒性科學內涵。然而，受中藥材自身復雜性、提取方法、給藥途徑等因素影響，現代研究結果難以與傳統毒性認識進行有效對接，不同方法所得結論存在偏差[11, 17]。因此需構建一套統一的、客觀化與可量化的中藥毒性研究方法體系。

2.2 有毒中藥飲片生品與炮制品的毒性變化研究

對于有毒中藥飲片，古人積累了豐富的炮制經驗以達減毒增效目的。炮制前后，飲片的物質基礎種類及含量會發生變化。如：《中國藥典》2020版記載川楝子有小毒[18]，而現代研究表明川楝子毒性物質基礎為川楝素，炮制后川楝素的腸吸收動力學發生改變，對肝腎的影響減弱，毒性降低[19-20]。但是，目前《中國藥典》及各省《炮制規范》中針對有毒中藥飲片生品與炮制品的毒性描述均為“有小毒”，不能精準反映炮制品毒性信息，故需對中藥炮制品“炮制方法—用法與用量—物質基礎—生物效應—毒性分級”的內在規律進行系統研究，明確不同炮制品種的毒性分級，從而為制定有毒中藥品種目錄提供科學依據。

2.3 現代研究新發現的中藥飲片毒性與品種

古人受技術水平、臨床實踐和研究思維的限制，對藥物的毒性認識存在一定的不足。隨著中藥的廣泛應用和現代技術的發展，研究者對中藥品種毒性的認識逐步擴展。一方面體現在原先不作為有毒中藥的品種經現代研究證實具有致毒作用，如馬兜鈴、何首烏、補骨脂等；另一方面體現在原先作為有毒中藥的品種難以基于現代研究有效證實其具有致毒作用，如貫眾在藥用范圍內未觀察到明顯毒性作用，其毒性物質基礎及作用機制尚不明確[21]。因此，需要基于傳統中醫藥理論開展中藥“毒性分級—毒性特征—用毒—防毒—解毒”系統研究[22]，從而為有毒中藥飲片的納入提供基礎支撐。

3 有毒中藥飲片的概念與分級

依據古人用藥經驗和現代藥物毒性研究結果可知，有毒中藥飲片不僅區別于“毒性中藥”，而且與普通中藥飲片的臨床作用特征有明顯差異。通過檢索關鍵詞“毒性中藥”“有毒中藥飲片”可發現，目前這兩者的概念模糊，品種區分混亂、名詞術語使用不規范[23-25]。國務院于1988年發布的《醫療用毒性藥品管理辦法》(國務院令第23號)中明確指出：“毒性中藥”包括28種毒性中藥品種；毒性藥品的定義為毒性劇烈、治療劑量與中毒劑量相近，使用不當會致人中毒或死亡的藥品[26]。在臨床實際管理中已將毒性中藥按照特殊藥品進行管理。可見，毒性中藥概念、定位、管理辦法已經明確，但是，有關有毒中藥飲片的概念、定位及管理辦法等問題亟待解決。

在對有毒中藥飲片文獻研究的基礎之上，本研究采用面向相關醫院征集專家的方式成立專家組成員，由全國28家大型中醫醫療機構組成的專家成員對有毒中藥飲片的概念進行深入研究與論證，最終確定有毒中藥飲片的定義是在正常用法、用量情況下，容易對患者機體造成不同程度傷害或死亡的中藥飲片；并將其毒性分級分為有大毒、有毒和有小毒，品種涵蓋范圍主要包括除《醫療用毒性藥品管理辦法》中涵蓋的毒性中藥品種外、《中國藥典》及各省中藥飲片炮制規范等中收載的標示有毒性的中藥飲片。

針對有毒中藥飲片品種的篩選，本研究主要涵蓋《臨床中藥學》、醫保目錄及全國28家大型中醫醫療機構藥品采購目錄中的中藥飲片品種。若中藥品種在14家以上中醫醫療機構中均有使用則納入臨床常用有毒中藥飲片品種范圍[27]。此外，也將2020版《中國藥典》中收載的除“毒性中藥”以外標注有毒性的中藥飲片納入有毒中藥飲片范圍，最終共篩選得到88種有毒中藥飲片，其中有大毒3種，有毒48種，有小毒37種，見表1。

表1 有毒中藥飲片品種及分級一覽表

4 有毒中藥飲片的管理策略探討

根據有毒中藥飲片的特征和既往的應用經驗可知，較普通中藥飲片而言，有毒中藥飲片的用藥風險較高，其特點與當前的高危藥品相似，因其毒性大小不同，可借鑒高警示藥品“金字塔式”管理模式來制定管理策略。高警示藥品的定義最初由美國醫療安全協會提出，指如若使用不當會對患者造成嚴重傷害或死亡的藥物[28]。我國專家組在此基礎上采用德爾菲法制定了《高危藥品分級管理策略及推薦目錄》[29]，有效提高了臨床對高危藥品使用的安全性。基于此，針對有毒中藥飲片的管理可借鑒高危藥品分級管理策略，采用ABC三級進行分級管理，管理分類與范圍如下。A級：有毒中藥飲片管理的第一層(最高級別)，“有大毒”中藥飲片危險系數高，可能對患者身體造成嚴重傷害或死亡，按照A級進行管理。B級：有毒中藥飲片管理的第二層，“有毒”中藥飲片危險系數低于A級，可能對患者身體造成中度傷害，按照B級進行管理。C級：有毒中藥飲片管理的第三層，“有小毒”中藥飲片危險系數最低，可能對患者身體造成輕度的傷害，按照C級進行管理。

在確立對有毒中藥飲片進行分級管理基礎上，參考《醫院中藥飲片管理規范》[30]、《中藥飲片臨床應用規范》[31]、《中國高警示藥品臨床使用與管理專家共識(2017)》[32]中的諸如對人員要求、采購、驗收、儲存、調劑、審核、應用、標識、信息反饋與培訓考核等基本管理規定，制定能夠體現有毒中藥飲片安全性的特殊管理措施。(1)A級有毒中藥飲片管理措施：①應有專用藥柜或專區貯存，藥品儲存處有明顯專用標識。②藥師調劑A級有毒中藥飲片單劑質量誤差應當在±2%以內，每劑藥總量的誤差在±5%以內；在藥品內包裝上進行毒性標識；處方雙人復核，藥品核發人、領用人在專用領藥單上簽字后發藥。③醫師開具A級有毒中藥飲片，應嚴格遵照《中國藥典》及各省市中藥飲片炮制規范相關飲片下的給藥途徑和給藥劑量。如病情確需超給藥途徑和超給藥劑量使用，醫師應雙簽字確認。④藥師和護士核發A級有毒中藥飲片應進行專門的用藥交代。(2)B級有毒中藥飲片管理措施：①藥庫、藥房等藥品儲存處有明顯專用標識。②藥師調劑B級有毒中藥飲片單劑質量誤差應當在±2%以內，每劑藥總量的誤差在±5%以內；在藥品內包裝上進行毒性標識；處方雙人復核后發藥。③醫師開具B級有毒中藥飲片，應嚴格遵照《中國藥典》及各省市中藥飲片炮制規范相關飲片下的給藥途徑和給藥劑量。如病情確需超給藥途徑和超給藥劑量使用，醫師應雙簽字確認。④藥師和護士核發C級有毒中藥飲片應進行專門的用藥交代。(3)C級有毒中藥飲片管理措施：①藥庫、藥房等藥品儲存處有明顯專用標識。②醫師開具C級有毒中藥飲片，應嚴格遵照《中國藥典》及各省市中藥飲片炮制規范相關飲片下的給藥途徑和給藥劑量。如病情確需超給藥途徑和超給藥劑量使用，醫師應雙簽字確認。③藥師和護士核發C級有毒中藥飲片應進行專門的用藥交代。

5 小 結

有毒中藥飲片管理辦法的提出對于促進中藥臨床安全用藥意義重大。本文基于有毒中藥飲片特點，在對管理現狀與研究現狀分析的基礎上提出ABC三級管理方法，為促進其規范管理提供依據。今后還需進一步圍繞標識設計、管理條例、檢查與考核、應急方案、目錄調整等內容進一步開展研究，加強有毒中藥安全風險防控體系與信息化建設，并在臨床實踐中不斷創新管理辦法。在此過程中，科學研究是分級管理方法的重要前提和支撐，當前有毒中藥飲片的毒性研究較為薄弱，毒性認識仍局限于古人的經驗總結，需要借助現代藥物分析技術手段，明確有毒中藥飲片的毒性特征，以及不同炮制品的毒性分級、毒性成分含量、適用人群、配伍禁忌、安全使用范圍等，并針對新發現的具有肝、腎毒性潛在風險的中藥飲片品種進一步開展“綜合征—物質基礎—毒性—有效性”系統研究[33]，以便為完善和修改管理辦法、制定品種目錄修訂原則提供重要依據。