普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤過程中腹瀉的臨床觀察

江俊學

(廈門市兒童醫院,福建 廈門 361000)

嬰兒血管瘤(醫學國際名稱IH)是一種以內皮樣細胞增殖為特征的良性血管性腫瘤[1]。發病率約為4% ～ 5%[2]。存在5%～10%的嬰幼兒血管瘤實際進展的時候產生了潰瘍以及感染問題，還相伴疼痛感，嚴重還會產生失明乃至窒息這樣重度的并發癥[3]。2008年報道了口服普萘洛爾成功治療IH的案例[4]。此后，幾項回顧性、觀察性[5-6]和早期小規模的安慰劑對照研究[7-8]揭示口服普萘洛爾治療IH的性有效。然而，用普萘洛爾藥物對IH加以治療的過程內，出現了腹瀉這一表現是其常見多發性的副作用，有一些患兒可能由于嚴重腹瀉表現選擇放棄參與到繼續治療中。因此探討治療過程中腹瀉嚴重程度及臨床干預治療，會提升患兒們對藥物的耐受力，進而有助該藥物在治療中可以安全、高效的應用。這一研究則利用回顧性分析的形式總結廈門市兒童醫院2017年1月1日至2020年12月31日入住我科的60例嬰幼兒血管瘤給予普萘洛爾藥物口服治療情況，重點觀察患兒們腹瀉產生次數與程度，應做的臨床處置等。

1 資料與方法

1.1 一般資料

廈門市兒童醫院2017年1月1日至2020年12月31日收入院治療IH患兒60例。資料顯示：男20例；女40例。就診時患兒年齡：1個月～14個月，均齡3.65個月。血管瘤體積最小為1×1×0.5cm，最大為13.6×9.7×3.8cm，≤3月患兒占55%，>3～6月患兒36.7%，>6月患兒8.3%，詳見表1。其中6例外院曾外用卡替洛爾滴眼液、3例外用噻嗎洛爾滴眼液，住院治療前均已停止治療。詳見表1。

表1 一般患兒資料

納入標準原則：(1)以2016年的血管瘤、脈管畸形相關診斷以及治療指南為參考，落實診斷等臨床工作；(2)治療前大便正常；(3)接受過其他治療，效果不佳。

排除標準：(1)普萘洛爾用藥禁忌；(2)治療前就有腹瀉或是便秘問題。

研究的開展已征得到“醫院倫理委員會”審批，且經過家長表示同意，在知情同意書上簽字。

1.2 方法

1.2.1 藥品

鹽酸普萘洛爾片,規格：10 mg/片，國藥準字H32021276，常州康普藥業有限公司生產

1.2.2 治療方法

所有首診患兒均收治入院，予以登記，進行全面的體格檢查，包括心肌酶水平、血糖值、

肝腎功能表現、心電圖、心臟彩超、甲狀腺功能、胸片等。排除用藥禁忌。治療起始劑量為每天1.0 mg/kg，共分2次完成口服。在首次服藥之后，觀察患兒出現腹瀉、沒有肢端濕冷或精神相對萎靡等，每次服藥后1 h檢測血壓、血糖，服藥期間持續心電監測。如若患兒可以進行耐受，在首次服藥的12 h 以后再持續用藥，保持劑量在0.5 mg/kg。如若患兒還是沒有顯著的、嚴重的異常表現，從第2 天起增量為每天1.5 mg/kg，共分2 次完成口服，同時密切留意觀察。如若沒有異常表現，從第3 天起增量為每天2.0 mg/kg，分2 次口服，第4天起后續治療都要以本劑量進行，仍無明顯不良反應后第5天予辦理出院。在用藥期間內需定期完成復診，在用藥后的前3個月里，需4周進行一次的復診，但3 個月后就可6周～8周進行一次復診。每次進行復診項目：生化檢查、心臟彩超與局部B 超檢查，進而對預后展開評估。如若產生心肌損害以及心功能受損等，要對癥治療亦或去相關科室完成會診，注意此階段，要把普萘洛爾用藥劑量減少一半，當不良反應比較嚴重的時候后應停藥。針對腹瀉表現的患兒，展開大便細菌培養聯合藥敏試驗、以及糞輪狀病毒相關檢測。

1.2.3 評價指標

正常大便次數：每天1次～3次，且為黃色條狀；輕度腹瀉表現：每天大便4次～5次，且為黃色的稀便；中度腹瀉表現：每天大便6次～10次，且為稀便或是水樣便；而重度腹瀉表現：存在輕度及以上的脫水。

1.3 統計學處理

采用統計軟件SPSS 22.0，腹瀉情況等為計數資料，以率%表示，采用χ2檢驗，檢驗水準=0．05，P<0.05表示組間差異存在統計學意義。

2 結果

2.1 腹瀉表現、發生率、程度等情況

治療過程中出現14例腹瀉，腹瀉發生率為23.3%。其中輕度腹瀉8例(13.3%)，中度腹瀉6例(10%)，無重度腹瀉病例。

2.2 腹瀉出現時間

治療前3 d屬于逐漸加藥階段，d4屬于維持劑量期，著重觀察他們對治療藥物的相關反應、可能產生的一些意外狀況。在加藥階段產生腹瀉78.6%(11例)，維持劑量期產生腹瀉21.4%(3例)。表2。

表2 治療過程中腹瀉出現的時間

2.3 腹瀉發生后的處理

輕度腹瀉有8例，均持續較短，予觀察后自行緩解。中度腹瀉6例，予密切觀察1天后，4例緩解至輕度腹瀉，其中2例隔天再次出現輕度腹瀉，密切觀察后恢復正常，剩余2例中度腹瀉患兒觀察一天后仍為中度腹瀉，予加用蒙脫石、益生菌對癥，1例恢復正常，1例仍有輕度腹瀉，予停藥3天后，再次嘗試口服普萘洛爾治療，未有再發腹瀉。

2.4 不同年齡產生腹瀉情況

治療期間，0個月～3個月左右的患兒產生腹瀉有9例，而>3個月～6個月的患兒產生腹瀉有5例，但>6個月的患兒沒有產生腹瀉。不同年齡患兒產生腹瀉表現的程度，沒有差異(P>0.05)。表3。

表3 不同年齡的IH患兒產生腹瀉情況

3 討論

嬰幼兒血管瘤(IH)，這一病癥產生于小兒群體中，也屬于十分多見的一種不會對生命產生威脅的良性病變，在腫瘤類型中風險性低一些，產生概率維持4%左右，不超過5%的概率值。這種常見類的醫學疾病，從臨床角度有很多方案實現治療，如(1)針對性口服特效類激素；(2)通過手術實現病變切除的目標；(3)激光手段；(4)冷凍技術；(5)主流的β-受體阻滯劑干預。每一種治療手段都具固有的成效，當中針對性口服β-受體阻滯劑(普萘洛爾)收效極佳、理想，算作為老藥新用的一個手段，以前經常出現一些重度不良反應，但在本疾病應用中卻不多見，已經被推舉應用到IH基線治療方案中。但臨床領域對本藥物開展應用之中，因為本藥物有極廣的藥理范圍作用效果，并且此藥需運用到各身體系統或組織等沒有完全發育好的幼兒群體，針對近期不良反應、中遠期不良反應統計研究還不夠明確，極有可能產生多種不良反應。例如：(1)血糖檢測值下降，(2)心率測量值顯示變慢，(3)并發腹瀉，(4)出現便秘等，一些重度不良反應會在幼兒患者口服藥物期間通過醫務人員緊密監測獲得，并及時規避與預防。

臨床就IH患者的治療，選擇手術方案通常會運用到自然消退、保守治療無顯著效果等IH病例[9]。經研究顯示，IH病情在女性兒童或是早產兒當中比較易發，最常見的為頭頸部，再者是軀干與四肢[10]。普萘洛爾可通過促進血管收縮、控制細胞增生與血管生成等，以此抑制住IH進行增殖[11-12]。當前報道：普萘洛爾比較常見的一些不良反應有，a.睡眠障礙、b.四肢發冷等，但在各個研究項目中其發生率也有一定差異[13]。

在個別報道中報道腹瀉的副作用差異較大。李雪麗,孫小云,尤加銳,等[9]曾報道只有極少數患兒出現腹瀉、過敏性皮炎等不良反應，約4.3%出現輕微腹瀉。而尹瑞瑞,紀堯峰,陳萍,等[13]報道49例服用普萘洛爾藥物對血管瘤患者治療中，僅有1人相伴腹瀉表現，服用蒙脫石散隨后癥狀表現消失，但不一定和服用藥物有關聯。普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤過程中發現腹瀉總發生率為16．9%，主要是中輕度表現，為腹瀉總產生率的91．67%，而重度表現的發生率占1．4%，為本組腹瀉產生率的8．33%，且腹瀉程度相對比較輕，通常沒有嚴重的癥狀表現；腹瀉出現時間是在服藥之后的3 d內，產生率77．78%，當服藥后的4 d以后產生率在22．22%；很多腹瀉表現在服藥后的一周內能自行實現緩解。而本研究治療過程中出現14例腹瀉，腹瀉發生率為23.3%。其中輕度腹瀉8例(13.3%)，中度腹瀉6例(10%)，無重度腹瀉病例，且腹瀉與性別、各年齡段影響均無差異。患兒出現輕度腹瀉時，均予觀察隨訪，可自行緩解，而中度腹瀉患兒予觀察隨訪1天后大多可明顯緩解，若無明顯緩解可加蒙脫石、益生菌對癥后可緩解。因此，從本回顧性分析的數據報告中，觀察總結腹瀉好發于0～3個月左右的患兒，且在用藥的第一天就出現不同程度的腹瀉表現，其大便次數不等，其中2月10天的患兒腹瀉比較嚴重，大便次數較多，擬予增加蒙脫石、益生菌對癥處理，在腹瀉第四天大便次數開始減少，證明處置方案的運用有效果。從而，也是提醒著臨床要注重針對高危類患者的腹瀉表現予以實時監測與防治的重要性。

普萘洛爾治療IH過程中，足以獲得確切性醫治效果，但在治療機制方面還沒得到明確研究。一些學者，還曾經把醫治效果歸根為Raf/MAPK相關途徑有效下調。在觀察性研究中從患兒服藥2天之后，瘤體就開始變軟或者變薄等得到顯著改善，且張力方面也有不等的降低，瘤體體積變小，觀察顏色從原本的鮮紅色轉為現今的淡紫色了，患兒瘤體的表面相對溫度開始降低還伴隨一些皺縮改變。總體上分析，治療過程有可能經拮抗神經遞質以及兒茶酚胺進而對β受體呈現激動干預作用，進而對腸道蠕動或是分泌產生影響[14]。國外都有報道普萘洛爾治療過程中，腹瀉是其常見副作用[15-18]。也有研究顯示90例IH患兒接受普萘洛爾藥物治療出現腹瀉，概率約為20%[19]，與本次研究觀察結果相似。

綜上，普萘洛爾藥物在IH患兒治療中，有極高概率產生腹瀉，一般不需做處理，便能自行實現好轉。