兒童必需微量元素補充制劑研究現狀

孟 月，史雨佳，張自強，何淑旺，姚 靜*

1中國藥科大學藥學院，南京 210009；2南京澤恒醫藥技術開發有限公司，南京 210046；3山東達因海洋生物制藥股份有限公司，山東榮成264300

1990年，FAO/IAEA/WHO 聯合專家委員會按微量元素的生物學作用將鐵、鋅、碘、銅、硒、鉻、鈷和鉬分類為人體必需微量元素。必需微量元素與兒童健康息息相關，其缺乏會影響兒童正常的生長發育，甚至引發疾病。隨著我國經濟發展及居民生活水平的提高，我國兒童必需微量元素缺乏現象得到極大改善，但即便如此，兒童缺鐵、缺鋅現象依然突出。兒童必需微量元素缺乏的補充方式首選食療，如母乳喂養或膳食調整；其次可服用保健食品進行補充；但當嚴重缺乏時，需服用補充制劑進行藥物治療。

兒童作為特殊用藥人群，其生理、病理特點、藥物代謝行為等與成人不同，同時受限于咀嚼吞咽能力及對味道等的敏感性，兒童用藥有其特殊性。目前在國內外上市的適用于兒童的必需微量元素補充制劑較少，實際給藥時仍存在將片劑掰開、碾碎服用或與牛奶、飲料等同服的情況，這極大地影響藥物的安全性和有效性。《中國兒童發展綱要》（2021～2030年）明確指出：鼓勵兒童用藥研發生產，加快申報審批工作。本文將著重闡述兒童必需微量元素補充制劑的研究現狀，為后續“兒童專用”必需微量元素補充制劑的研究與開發提供了相關理論依據。

1 鐵

鐵缺乏癥（iron deficiency，ID）是世界上最常見的營養缺乏癥之一，兒童是ID 的高發人群[1，2]。全球疾病負擔研究2016 數據表明，世界范圍內IDA 患者人口總數高達12.4 億[3]。由于鐵優先用于紅細胞合成，是血紅蛋白的重要組成部分，若機體長時間缺鐵將會導致缺鐵性貧血（iron deficiency anemia，IDA），因此IDA 是ID 未經治療的最終結果。

根據給藥途徑，目前可用于兒童的鐵補充制劑分為口服鐵劑和靜脈鐵劑兩類，其中兒童主要使用口服鐵劑進行補充治療。第一代口服鐵劑是以硫酸亞鐵為代表的無機亞鐵鹽。無機亞鐵鹽含鐵量高、價格低，但由于在胃腸道內釋放大量亞鐵離子（Fe2+），可能會引起胃腸道不良反應，且存在強烈鐵銹味、穩定性差等缺點。以富馬酸亞鐵為代表的第二代小分子有機酸鹽類，有機酸酸根與Fe2+通過離子作用和配位作用相結合，在胃酸環境中緩慢釋放Fe2+，相較于第一代，減小了其對胃腸道的刺激和鐵銹味。然而由于同為亞鐵鹽，性質仍不穩定，游離的Fe2+可能會導致內源性自由基的產生，損傷細胞膜。以多糖鐵復合物為代表的第三代大分子復合物口服鐵劑，性質穩定，且能以分子形式被人體吸收，因而對胃腸道刺激性小、口感好，可極大提高患兒的用藥依從性，但價格較高。此外，還有一些新型口服三價鐵化合物，如口服麥芽酚鐵可增加兒童對鐵的攝取，且耐受性良好[4]。目前我國已上市的常用口服鐵劑作用特點及劑型見表1 所示。

表1 我國上市的常見口服鐵劑類型、作用特點及其劑型

對ID 患兒的口服鐵劑治療需要考慮到制劑應具有良好的生物利用度和適口性、盡可能低的毒副作用（主要為胃腸道副作用）以及適宜的劑量[7]。由于口服鐵劑常有鐵銹味，需通過掩/矯味技術改善制劑的適口性，例如添加矯味劑、包衣等。目前我國已有適用于兒童的口服鐵劑上市，如右旋糖酐鐵顆粒（達因?）可用于兒童發育期引起的IDA 治療。其溶解性良好，服用方式靈活；且具有巧克力味道、無鐵銹味，提高了兒童的用藥依從性。同時，制劑采用四邊封袋技術，可降低易碎、易誤吞風險，更貼合兒童用藥需求。此外，還需注意口服鐵劑在餐后服用可減輕其對胃腸道的刺激性，同時注意避免與含鞣酸及鈣類的食物、高磷酸鹽同服，以免影響藥物吸收。

目前口服鐵劑新劑型正在研究開發中，Fathy MM 等[8]制備了氧化鐵磁性納米粒脂質體（LMNP），對IDA 的療效更好，將鐵基納米粒包封于脂質體中，通過大鼠口服給藥研究發現該制劑有利于增加藥物生物相容性，降低對實質性器官（即肝臟、脾臟和腎臟）的毒性。此外，由Alesco S.r.I.公司開發的Sucrosomial?Iron 是一種新型口服鐵劑，其具有獨特的結構，焦磷酸鐵被包封在磷脂雙分子層和sucrester 基質中，避免消化黏膜與鐵直接接觸，并促進其通過對細胞和跨細胞途徑吸收，具有高生物利用度和良好的胃腸道耐受性[9，10]，目前該制劑全球共有6 項臨床實驗項目，其中3 項已進入Ⅲ期臨床試驗階段。

靜脈鐵劑主要分三代，第一代靜脈鐵劑（如高分子量葡聚糖鐵）和第二代靜脈鐵劑（如蔗糖鐵）分別存在嚴重過敏反應風險和體內總鐵缺乏量大于200～300 mg 時需隔天重復靜脈給藥的問題[11]。第三代靜脈鐵劑（如羧基麥芽糖鐵、異麥芽糖酐鐵1000等）可全劑量輸注，即通過單次輸注即可糾正體內的總鐵赤字，其安全性和用藥依從性相較前兩代更高。目前已有上市的靜脈鐵劑用于兒童IDA 的治療，如2021 年12月，FDA 批準羧基麥芽糖鐵注射劑（Injectafer?）用于1 歲及以上對口服鐵劑不耐受或反應不足的IDA 患者。接受靜脈鐵劑治療的患兒必須始終監測體內鐵水平，以防鐵超負荷[12]。某些靜脈鐵劑（如異麥芽糖酐鐵、羧基麥芽糖鐵等）會誘導患兒產生低磷血癥，其機制可能與成纖維細胞生長因子23 有關[13]。多項臨床研究顯示，羧基麥芽糖鐵低磷血癥發生率高于其他靜脈鐵劑[14，15]。

2 鋅

鋅缺乏癥（zinc deficiency，ZD）按程度可分為輕度、中度及重度鋅缺乏癥。《中國居民營養與健康現狀》調查顯示：我國兒童缺鋅的比例為39%，且在被調查的31 個省市自治區中，60%的兒童每日攝入的鋅不足WHO 推薦量的一半。

兒童ZD 主要采用口服鋅劑進行治療，我國上市的口服鋅劑類型包括硫酸鋅、葡萄糖酸鋅、甘草鋅和枸櫞酸鋅，其中硫酸鋅具有強烈的金屬味、苦味和澀味，因此制備時需掩味以提高患兒的用藥依從性[16]。我國上市的鋅補充制劑劑型分類主要包括顆粒劑、口服溶液劑和糖漿劑等，如甘草鋅顆粒（伊甘欣?）用于治療由ZD 引起的厭食、異食癖以及生長發育不良，該制劑適口性良好，可改善兒童用藥依從性。目前還有鋅和人體其他所需營養素（如維生素、氨基酸、其他必需元素等）的復方制劑上市，如賴氨葡鋅顆粒、八維鈣鋅片、葡萄糖酸鈣鋅口服溶液等。此外，FDA上市可用于兒童的注射鋅劑有硫酸鋅和氯化鋅注射液，但我國暫無注射鋅劑上市。

此外，Saravanakumar K 等[17]成功制備出粒徑小于200 nm 的鋅-殼聚糖納米粒（Zn-CSNPs），可通過破壞細菌細胞壁顯著抑制細菌病原體，并通過激活FAS/CD95、半胱天冬酶-3 以及防御相關基因表達，有效誘導人T 細胞白血病細胞的凋亡，有望用于治療鋅缺乏相關的慢性病，特別是常發生于小于15歲兒童的人急性白血病。

3 碘

碘缺乏病（iodine deficient disorder，IDD）是全球重大公共衛生問題之一，可表現為一系列疾病，主要包括甲狀腺腫、克汀病、甲狀腺功能減退癥、流產、死產、腦損傷、學習障礙、精神發育遲緩、精神運動障礙和聽力語言障礙[18]。目前我國已有多種碘補充制劑上市，包括碘化油咀嚼片、碘化油軟膠囊、碘化油注射液、罌粟乙碘油注射液、碘化鉀片、碘糖丸、碘酸鉀片以及碘酸鉀顆粒等。《中國國家處方集·兒童版》（2013 年版）收載的用于治療兒童IDD 的制劑有碘化鉀片劑和復方碘口服溶液，但由于碘化鉀易致嬰幼兒皮疹和影響甲狀腺功能，上述制劑對嬰幼兒應禁用。

4 銅

銅缺乏（copper deficiency，CD）是許多胃腸道系統和神經系統疾病的病因和促進因素，并影響人體心臟、血管、胰腺等功能。兒童CD 主要與攝入量不足有關，多見于早產兒。我國暫無已上市的腸內銅補充制劑，但有新藥在注冊受理中，如葡萄糖酸銅于2014 年9 月以新藥類型申請驗證性臨床，目前仍在審評審批中。Guthrie LM 等[19]發現抗癌藥伊利司莫（Elesclomol）具有治療門克斯病（Menkes disease，MD）的潛力。MD 是一種罕見的先天性銅代謝異常疾病，由于ATP7A 基因突變限制了患者從飲食中吸收和利用銅的能力，該疾病患兒通常在3 歲前死亡[20]。該藥物可以將銅離子成功遞送到小鼠線粒體中，能夠增加大腦中細胞色素C 氧化酶的水平，阻止腦損傷，并將患MD 小鼠的存活時間從14天延長到203天，一定程度上解決了親水性復合物組氨酸銅（HIS-Cu2+）注射液在大腦中的滲透率太低從而不能有效改善患者嚴重精神病理特征的問題。

5 硒

硒缺乏（selenium deficiency，SD）嚴重危害兒童健康，與硒充足地區相比，缺硒地區的大骨節病、克山病、克汀病、糖尿病和癌癥的發病率更高。我國已上市的硒補充制劑主要有亞硒酸鈉片、硒酵母膠囊、硒酵母片以及硒酵母混懸液等。其中，兒童服用亞硒酸鈉片的用量依據年齡來確定：2～4 歲每次服用0.5 mg；5～l0 歲每次服用1 mg；11 歲以上每次服用2 mg 或遵醫囑。硒酵母膠囊、硒酵母片以及硒酵母混懸液的兒童用藥尚不明確。由于硒的治療窗很窄，補硒時需要嚴格精確劑量，高劑量硒攝入會發生硒中毒，主要癥狀為頭發和指甲脫落、腹瀉、惡心等[21]。硒納米粒（SeNPs）由于具有良好的生物相容性和穩定性，在營養素補充方面展現出良好的臨床治療潛力和前景[22]。

6 其 他

其他人體必需微量元素鉻、鈷、鉬對兒童健康亦十分重要[23-25]。兒童常通過注射多種微量元素注射液補充鉻、鈷和鉬元素。目前多種微量元素注射液（Ⅰ）可滿足嬰幼兒、小兒對微量元素的基本需要。與此同時，國內還有小兒多種微量元素注射液（Ⅰ）和小兒多種微量元素注射液（Ⅱ）正在審批中。多種微量元素注射液需用氨基酸注射液或葡萄糖注射液稀釋后使用，配制腸外營養混合液時，應注意是否存在配伍禁忌。此外，其在配制過程中易存在外源性重金屬污染問題，如鉻污染，因此多數情況下一般不額外添加鉻[26]。

7 結語

目前國內外上市的必需微量元素補充制劑主要為片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服溶液劑、糖漿劑、注射劑等，新劑型（如脂質體、納米粒等）也在逐漸研究和開發中，但適宜兒童用的劑型和規格仍嚴重缺乏。為提高兒童用藥的安全性、有效性和依從性，仍需藥學工作者們基于兒童的生理和心理特點，且在考慮藥物劑型、口感、輔料安全性、復方配方、劑量、給藥方便性、雜質控制、外觀、包裝設計等因素的情況下，研制出兒童專用補充制劑。

我國對兒童微量元素檢測也十分重視。2021 年7月，我國國家衛生健康委員會發布《關于加強兒童微量元素檢測監督執法工作的通知》，并明確指出要嚴格規范兒童微量元素檢測工作，非診斷治療需要不得針對兒童開展微量元素檢測，不得將微量元素檢測作為體檢等普查項目。目前尚無指南說明兒童必需微量元素補充制劑的用藥劑量和給藥途徑，因此在臨床治療時，用藥劑量應根據患兒缺乏的嚴重程度和年齡確定，而給藥途徑通常由患兒缺乏的潛在機制和嚴重程度確定，若患者胃腸道功能正常，首選腸內補充制劑；若患者吸收不良或腸內不耐受，應采用腸外方式進行補充，并加強用藥監護，避免或減少藥品不良反應，且腸外給藥劑量通常為膳食攝入量的5～10 倍[27，28]。