兒童炎癥性腸病微量營養素缺乏研究進展及治療建議*

周丹麗，林瓊，倪竹夢，凌菁菁，岳園園，陳艷華，王 燕

無錫市兒童醫院，無錫214023

炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）是一種多因素導致的腸道慢性炎癥，包括克羅恩病（Crohn's disease，CD）和潰瘍性結腸炎（unlcerative colitis，UC），目前新診斷病例中兒童炎癥性腸病占比25%[1]。營養不良是IBD 最常見的并發癥，大約有85%的IBD 患兒合并營養不良，營養狀況已被證明是決定IBD 預后的關鍵因素[2]。營養治療分為宏觀營養素治療和微量營養素治療，前者包括蛋白質、碳水化合物和脂肪；后者包括微量元素和維生素。宏觀營養素缺乏常常發生在IBD 初期及活動期，臨床關注較多；而微量營養素缺乏即使是輕度活動的IBD 及疾病緩解期也可能發生但卻常被忽略。維生素和礦物質是天然存在的化合物，人們從食物中獲取以滿足各種生理功能需求。在正常情況下，95%維生素和礦物質都在近端小腸被吸收，通常是在空腸的中部[4]。微量營養素缺乏與IBD 患者并發癥如貧血、骨病及生活質量密切相關[2]，導致兒童IBD 發生微量營養素缺乏的風險則包括攝入不足、腸道丟失增加、吸收不良、代謝增加和藥物不良反應[3，4]等。現就兒童IBD 并發癥及疾病相關微量營養素缺乏情況進行綜述，總結IBD 不同微量營養素缺乏的治療策略，以引起IBD 治療團隊的關注，共同全方位的規范管理IBD 患兒。以此為IBD 患兒的治療提供參考。

1 貧 血

貧血是炎癥性腸病最常見的并發癥。IBD 患者的貧血通常是多因素導致的，包括缺鐵、失血、炎癥、維生素B12和葉酸的缺乏、藥物毒性作用等[5]。研究發現，兒童IBD 貧血的發生率在診斷時為44%～74%，隨訪一年后發生率為25%～58%[6，7]。Pels LP 等[8]研究表明，新診斷IBD 兒童貧血發生率為78%，有58%為缺鐵性貧血，且有三分之一的患兒在隨訪的一年期間存在持久性貧血。多項研究表明，兒童貧血的發生率高于成人[6，7，9]。

IBD 患者貧血分為缺鐵性貧血、慢性貧血及混合型貧血。根據2015 年《ECCO 關于炎癥性腸病缺鐵和貧血診斷治療共識》[10]，IBD 貧血的診斷基于實驗室篩查、轉鐵蛋白飽和度、血清鐵蛋白和C 反應蛋白水平。貧血診斷：根據WHO 不同年齡段血紅蛋白水平診斷貧血，未合并炎癥時，血清鐵蛋白<30 μg·L-1；合并炎癥時，血清鐵蛋白<100 μg·L-1，診斷為缺鐵性貧血；當合并炎癥時，血清鐵蛋白>100 μg·L-1，轉鐵蛋白飽和度（TfS）<20%，考慮慢性貧血；轉鐵蛋白為30～100 μg·L-1時，考慮為混合型貧血。

IBD 患兒及時糾正貧血能夠有效改善生活質量，因此需監測IBD 患兒貧血狀態，根據貧血類型積極予以糾正。2020 北美兒科胃腸病學/肝病學和營養學會年會（NASPGHAN）關于兒童貧血的管理指南[11]參考2015 ECCO 成人貧血的管理指南，提出IBD 患兒的貧血監測管理意見：應在初始診斷IBD時評估貧血狀態，疾病活動期每3 個月重復評估，疾病緩解期6～12 個月重復評估。所有患者應每年進行葉酸和維生素B12水平篩查，而對于維生素缺乏高風險人群（腸切除、廣泛回腸疾病）每3～6 個月重復評估。

IBD 患兒貧血相關微量營養素缺乏的治療意見：

1.1 鐵

IBD 患兒缺鐵性貧血治療的鐵制劑選擇需基于疾病活動度、貧血程度、病人的耐受程度。根據2015年ECCO 共識，靜脈鐵劑用于以下情況：臨床活動期IBD，不能耐受口服補鐵，Hb 低于10 g·dL-1，需要促紅細胞生成素（Erythopoietin，EPO）治療；口服鐵劑用于以下情況：輕度貧血，非臨床活動期，能夠耐受口服鐵劑[10]。一項調查兒童靜脈鐵劑使用的安全性和有效性的研究指出靜脈鐵劑使用標準：①不能耐受口服鐵劑的不良反應；②口服鐵劑3 個月仍不能解決的缺鐵性貧血；③醫生評估IBD 嚴重程度不能耐受口服鐵劑[13]。2018 年歐洲兒科胃腸肝病和營養學會（ESPGHN）在兒童IBD 營養共識[12]中推薦口服鐵劑用于以下情況：輕度貧血（Hb>10 g·dL-1），炎癥標記物陰性。因此，目前兒童IBD 缺鐵性貧血靜脈鐵劑和口服鐵劑的選擇標準與成人基本相同。

我國靜脈鐵劑有右旋糖酐鐵和蔗糖鐵（見表1），由于右旋糖酐鐵的不良反應發生率比較高，目前臨床主要使用蔗糖鐵。口服鐵劑含有不可吸收鐵，在活動性炎癥時口服補鐵可誘導氧化應激，有增加IBD 活動度的風險[14]。口服鐵劑對腸道黏膜有刺激，不利于IBD 患兒腸道黏膜修復，而多糖鐵復合物中鐵元素含量高，其與多糖合成復合物，在消化道以分子形式被吸收，減少腸道刺激。研究顯示，3 mg·kg-1·d-1鐵元素的補充量為兒童口服鐵劑的安全耐受量，故以此作為IBD 患兒口服補鐵劑的推薦劑量[10]。

表1 國內不同鐵制劑特點

1.2 葉酸

葉酸缺乏通常與IBD 患者的貧血相關，臨床上罕見IBD 患兒存在葉酸顯著缺乏的情況，然而考慮到相較于健康兒童，IBD 患兒的葉酸缺乏風險增加，建議每年至少一次檢測血清或紅細胞的葉酸水平，或在沒有使用巰嘌呤的情況下出現巨幼紅細胞貧血亦需檢測[10]。目前葉酸補充劑量尚不明確，每天服用1 mg 或每周服用5 mg 似乎都可以[15，16]；ECCO 指南建議使用柳氮磺吡啶或甲氨蝶呤的患者，每年至少檢測一次葉酸水平，缺乏時以葉酸1 mg·d-1治療2～3周[17]。目前兒童的葉酸缺乏治療參考成人治療方法。

1.3 維生素B12

維生素B12對多種營養素代謝、DNA 合成及神經功能發育至關重要[18]，其缺乏通常與IBD 患兒的巨幼紅細胞貧血相關。回腸末端切除＞20cm 的CD 患者，維生素B12缺乏的風險增大；回腸遠端切除＞60 cm的患者，需終生補充維生素B12。針對廣泛回腸遠端切除者或臨床篩查維生素B12缺乏的IBD 患兒，推薦每隔一天肌肉注射維生素B121 g，持續一周，后每周一次，直到臨床癥狀好轉，以后根據尿液和血液中甲基丙二酸水平決定維生素B12的注射劑量[10]。

2 骨 病

炎癥因子、吸收不良、維生素D 和鈣缺乏，以及類固醇激素治療是影響IBD 患者骨健康的重要因素[19]。IBD 患兒處于骨骼發育的關鍵時期，忽視IBD患兒骨健康將導致其成年后發生嚴重骨病，其骨折風險會增加約40%[20]。骨密度是評估骨健康的重要指標，骨密度Z 值介于SD～2SD，且處于IBD 活動期，需引起重視，當低于SD 時應轉至專科醫院評估骨健康狀態[21]。建議具有風險因素的IBD 患兒（如使用類固醇激素、生長遲緩、營養不良及維生素D 缺乏者）定期監測和篩查骨密度[10]。

IBD 患兒骨病相關微量營養素缺乏治療意見：

2.1 維生素D

維生素D 缺乏的流行病學研究廣泛開展，多達62%的IBD 患兒25-OH-D 水平不足30 ng·mL-1[22]，尤其是CD 患兒，只有9.5%的CD 患兒25-OH-D水平達到維生素D 充足[23]。維生素D 在調節鈣磷穩態，特別是骨礦化中發揮重要作用，除了對骨骼的作用外，還參與其他多種疾病的病理過程，包括感染性疾病、自身免疫性疾病、炎癥性腸病等[24，25]。成人和兒童研究發現，IBD 患者血清25-OH-D 濃度與疾病嚴重程度成正比[26，27]。越來越多的證據支持維生素D參與了IBD 的發病機制，有臨床研究使用維生素D作為CD 輕癥的治療藥物或者是聯合治療藥物[28，29]。

目前關于維生素D 缺乏的定義國內外學者達成共識：25-OH-D<10 ng·mL-1為維生素D 嚴重缺乏；25-OH-D<20 ng·mL-1為維生素D 缺乏；25-OH-D>30ng·mL-1為維生素D 充足；25-OH-D>100 ng·mL-1為維生素D 中毒[24]。無論是成人還是兒童，對于IBD 患者均推薦監測和額外補充維生素D[10]。關于IBD 患兒維生素D 的推薦：診斷時及以后至少每年檢測25-OH-D 水平，最好在冬末早春期間；維生素D 的常規補充，推薦高于同年齡段的補充量（1000～1500 IU·d-1）；維生素D 缺乏的治療量為2000 IU·d-1或50000IU·w-1，至少6周，繼而以1000～1500 IU·d-1維持[10，25]。

臨床使用的維生素D 制劑包括維生素D2、維生素D3、阿法骨化醇和骨化三醇。導致IBD 患者維生素D 缺乏主要原因是攝入和吸收障礙，肝腎功能正常的兒童推薦使用原型維生素D 制劑，也就是維生素D2和維生素D3，無需使用活性維生素D 制劑，易引起高鈣血癥。

2.2 鈣

大約13%的克羅恩病成年患者存在鈣吸收不良，IBD 患者鈣缺乏也普遍存在[30]。對于IBD 患者、尤其是兒童，推薦在診斷及確診后每年監測一次鈣濃度，對于攝入量不足患者，積極補充鈣制劑[10]。兒童和成人IBD 患者鈣元素的推薦量與一般人群相同：1～3 歲為700 mg·d-1；4～8 歲為1000 mg·d-1；9～18 歲為1300 mg·d-1。考慮到中國人群的飲食結構和生活習慣，尤其是學齡期兒童學業任務重，戶外活動少，處于生長發育時期，建議額外補充鈣制劑。

目前鈣制劑可分為無機鈣、有機鈣和新型鈣（見表2），主要有碳酸鈣、枸櫞酸鈣、醋酸鈣、葡萄糖酸鈣等；不同鈣制劑鈣元素含量不等，碳酸鈣的鈣元素含量最高為40%，而葡萄糖酸鈣的鈣元素含量最低為9%。對于IBD 患者，鈣制劑推薦枸櫞酸鈣和碳酸鈣，這兩種鈣制劑能夠提供碳酸氫鹽前體，糾正IBD 患者持續腹瀉引起的代謝性酸中毒，并降低尿石癥的傾向[31]。

表2 國內不同鈣制劑特點

3 其他微量營養素缺乏的治療

3.1 鋅

鋅缺乏常見于腹瀉、吸收不良以及高代謝疾病如燒傷。大約15% IBD 患者合并鋅缺乏。鋅是催化活化100 多種金屬酶的重要必需礦物質，在生長、免疫系統調節中具有多種生理作用[32]。但是IBD 患者鋅缺乏常常處于亞臨床階段，有臨床意義的鋅缺乏并不多。嚴重缺乏常見于接受造瘺術、存在瘺管或者劇烈腹瀉的IBD 患者，出現鋅缺乏的皮膚改變如肢端皮炎。

建議嚴重腹瀉（每天大便量>300g）成人，可每天給予葡萄糖酸鋅20～40 mg 鋅元素治療[33]。若為了促進傷口愈合，建議每天給予硫酸鋅元素鋅40 mg 補充，療程10 天。患兒IBD 不推薦常規監測和補充鋅制劑，只在有嚴重或長期腹瀉（腹瀉時間大于4 周）時短期補充20～40 mg 鋅元素[10]。不建議長期大劑量補充，因過量的鋅會干擾鐵和銅的吸收。

3.2 鎂

鎂是人體必需的陽離子，參與人體能量代謝和蛋白質合成。IBD 患者常常伴有腹瀉，因此鎂缺乏也是IBD 常見的微量元素缺乏之一，超過有13%的IBD 成年患者合并鎂缺乏[34]。評價兒童鎂缺乏是比較困難的，人體腎臟鎂排泄減少通常是鎂缺乏的首選生化指標。研究發現，IBD 病人并沒有明顯的尿鎂排泄量減少，因此認為IBD 患者的鎂缺乏可能是輕微的[35]。

一般而言，在急性復雜情況下靜脈補充鎂制劑，對于慢性鎂缺乏可選擇口服鎂制劑或以飲食強化。IBD 患者腸外鎂需求量至少為120 mg·d-1[36]。IBD 患兒不推薦常規監測和補充鎂制劑，若存在持續腹瀉（超過4 周）考慮檢測鎂含量。當鎂缺乏時，短療程（2～4 周）口服鎂制劑通常可以使血清鎂恢復至正常[10]。口服鎂制劑有氧化鎂、左旋乳酸鎂、門冬氨酸鉀鎂（國內僅有本品，11.8 mg 鎂元素/片）。

4 小 結

本文綜述了IBD 患兒微量營養素缺乏的診療，明確微量營養素對IBD 患兒，尤其是合并有并發癥的CD 患兒具有重要作用。微量營養素缺乏不僅與并發癥相關，還能提示疾病的活動度。多種微量營養素參與了IBD 的發生發展過程。因此，關注IBD患兒微量營養素狀況，合理監測和補充微量營養素水平，才能做到全方位管理IBD 患者。對于IBD 患兒，應重點關注鐵、鈣、維生素D、葉酸和維生B12水平，接受甲氨蝶呤和柳氮磺吡啶藥物治療者，宜重點監測體內葉酸水平。