氟桂利嗪聯(lián)合丙戊酸鈉預(yù)防偏頭痛效果及安全性

張 迪

（北京市延慶區(qū)醫(yī)院/北京大學(xué)第三醫(yī)院延慶醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京 102100）

偏頭痛（migraine）為臨床較常見慢性、致殘性原發(fā)性頭痛。據(jù)統(tǒng)計(jì)[1]，偏頭痛在我國(guó)成年群體中的患病率為3.0%～18%，且患病率高、病程長(zhǎng)及預(yù)后，發(fā)病時(shí)主要表現(xiàn)為頭部劇烈疼痛或跳動(dòng)樣頭痛等，伴惡心嘔吐、畏光畏聲等。目前該疾病發(fā)病機(jī)制尚未清楚[2]，常見原因可能為過度勞累、情緒激動(dòng)及環(huán)境等，對(duì)患者工作及生活造成影響。故臨床治療目標(biāo)為減緩疼痛、減少發(fā)作頻率，多對(duì)癥用藥。氟桂利嗪是治療此疾病的常見藥，屬于鈣離子拮抗劑，改善腦部循環(huán)、減輕頭痛程度并縮短持續(xù)時(shí)間[3]。但長(zhǎng)期用藥易有副作用、應(yīng)用受限。基于此，本研究旨在分析氟桂利嗪+丙戊酸鈉在偏頭痛中的應(yīng)用效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取北京市延慶區(qū)醫(yī)院/北京大學(xué)第三醫(yī)院延慶醫(yī)院2021年1月-2022年5月收治的110例偏頭痛患者為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為基礎(chǔ)組與聯(lián)用組，各55例。聯(lián)用組男30例，女25例；年齡20～44歲，平均年齡（31.15±2.36）歲；病程1～4年，平均病程（2.21±1.14）年；發(fā)作部位：?jiǎn)蝹?cè)31例，雙側(cè)24例；BMI 19～26 kg/m2，平均BMI（23.36±0.45）kg/m2。聯(lián)用組男32例，女23例；年齡21～45歲，平均年齡（31.29±2.42）歲；病程1～5年，平均病程（2.35±1.26）年；發(fā)作部位：?jiǎn)蝹?cè)34例，雙側(cè)21例；BMI 18～25 kg/m2，平均BMI（23.29±0.41）kg/m2。兩組性別、年齡、病程、發(fā)作部位及BMI比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），研究可比。本研究所有患者均知情同意，并簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①與《中國(guó)偏頭痛診斷治療指南》[4]相符，經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查確診；②呈畏光畏聲、頭痛及惡心嘔吐等表現(xiàn)；③先兆疼痛癥狀持續(xù)≥2 min；④認(rèn)知能力良好；⑤年齡20～45歲；⑥臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近2周內(nèi)服用相關(guān)藥物；②其他因素導(dǎo)致頭痛；③存在肝腎功能障礙；④懷孕或哺乳期女性；⑤過敏體質(zhì)；⑥存在用藥禁忌證；⑦生命體征嚴(yán)重不穩(wěn)定；⑧伴腦血管畸形；⑨高血壓、顱腦創(chuàng)傷導(dǎo)致偏頭痛。

1.3 方法 基礎(chǔ)組予以氟桂利嗪：每晚臨睡前給予10 mg氟桂利嗪（天津藥業(yè)集團(tuán)新鄭股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20067316，規(guī)格：5 mg/粒）單次口服，1次/d。聯(lián)用組予以氟桂利嗪+丙戊酸鈉：氟桂利嗪用藥劑量、方法同基礎(chǔ)組，聯(lián)合初始口服250 mg丙戊酸鈉[賽諾菲（杭州）制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20010595，規(guī)格：0.5 g（以丙戊酸鈉計(jì)）]，1次/d，間隔3 d增加用藥劑量為500 mg，最后以750 mg/d作為維持劑量，分3次服用。兩組均持續(xù)用藥2個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo) 比較兩組顱內(nèi)動(dòng)脈血流速度、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、臨床療效及副作用發(fā)生情況。

1.4.1顱內(nèi)動(dòng)脈血流速度 經(jīng)顱多普勒超聲診斷儀（南京貝登醫(yī)療股份有限公司，型號(hào)KJ-2V1M）檢測(cè)基底動(dòng)脈（BA）、椎動(dòng)脈（VA）、大腦前動(dòng)脈（ACA）、大腦后動(dòng)脈（PCA）的平均血流速度，謹(jǐn)遵儀器說明書記錄數(shù)值[5]。

1.4.2實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 采集空腹靜脈血2 ml，離心待檢，使用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）及神經(jīng)元特異性烯醇化酶（S-NSE）[6]。

1.4.3臨床療效 顯效：癥狀減緩，持續(xù)2個(gè)月未發(fā)作；有效：癥狀改善一般，較療前頭痛發(fā)作頻率減少＞75%；無效：病情加重[7]。總有效率=（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.4.4 副作用 統(tǒng)計(jì)惡心嘔吐、畏光及畏聲的發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理本研究數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以（±s）表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，行χ2檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組顱內(nèi)動(dòng)脈血流速度比較 兩組治療后BA、VA、ACA、PCA血流速度均低于治療前，且聯(lián)用組低于基礎(chǔ)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組顱內(nèi)動(dòng)脈血流速度比較（ ±s，cm/s）

表1 兩組顱內(nèi)動(dòng)脈血流速度比較（ ±s，cm/s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05

組別 n BA VA聯(lián)用組基礎(chǔ)組55 55 tP治療前48.25±7.02 48.19±7.01 0.045 0.964治療后23.41±4.54*33.39±6.22*9.611 0.000治療前51.32±7.64 51.47±7.53 0.104 0.918治療后32.23±4.45*41.21±5.19*9.741 0.000組別 ACA PCA聯(lián)用組基礎(chǔ)組tP治療前64.72±7.25 64.69±7.23 0.022 0.983治療后29.54±5.68*33.38±6.24*3.375 0.001治療前55.28±8.24 55.31±8.36 0.019 0.985治療后33.35±5.64*44.05±7.12*8.736 0.000

2.2 兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 兩組治療后IL-6、TNF-α、MMP-9、S-NSE水平均低于治療前，且聯(lián)用組低于基礎(chǔ)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較（±s ）

表2 兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較（±s ）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05

組別 n IL-6（pg/ml） TNF-α（pg/ml）聯(lián)用組基礎(chǔ)組55 55 tP治療前8.54±2.29 8.56±2.34 0.045 0.964治療后6.03±1.14*7.41±1.53*5.364 0.000治療前11.83±4.35 11.79±4.28 0.049 0.961治療后6.23±1.24*8.27±2.49*5.439 0.000組別 MMP-9（ng/ml） S-NSE（ng/ml）聯(lián)用組基礎(chǔ)組tP治療前125.41±18.23 125.39±18.17 0.006 0.995治療后86.24±16.12*101.34±15.79*4.963 0.000治療前20.69±5.14 20.58±5.12 0.112 0.911治療后11.43±3.15*14.69±3.82*4.883 0.000

2.3 兩組臨床療效比較 聯(lián)用組治療總有效率高于基礎(chǔ)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.4 兩組副作用發(fā)生情況比較 聯(lián)用組副作用總發(fā)生率低于基礎(chǔ)組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組副作用發(fā)生情況比較[n（%）]

3 討論

偏頭痛為慢性發(fā)作性神經(jīng)血管疾病，以頭部局部痛等特征，頭兩側(cè)、后腦勺及前額為主要疼痛部位，頭痛發(fā)作時(shí)，患者伴惡心、嘔吐等，外界刺激加重偏頭痛癥狀，病因尚無明確定論，常見因素是遺傳、內(nèi)分泌失調(diào)及不良飲食等，病情加重則影響生活，故需早期提供藥物治療。

研究指出[8]，氟桂利嗪+丙戊酸鈉用于偏頭痛治療中可行，原因在于：①氟桂利嗪為雙氧化哌嗪衍生物，口服用藥后對(duì)細(xì)胞外鈣離子跨膜內(nèi)流產(chǎn)生抑制，對(duì)血液黏滯性、腦血管平滑肌收縮加以改善，使血管活性物質(zhì)減少，用藥后抑制去甲腎上腺素分泌，改善腦部循環(huán)；藥物以血腦屏障為基點(diǎn)，對(duì)鈣離子過量?jī)?nèi)流進(jìn)行選擇性抑制，避免鈣離子超載，抑制腦部血管平滑肌過度痙攣，保護(hù)腦部神經(jīng)元，始終維持血管舒張、收縮穩(wěn)定狀態(tài)；②丙戊酸鈉用藥后可提高機(jī)體內(nèi)源性腦啡肽活性，起到止痛效果，并增加抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸含量，調(diào)節(jié)5-羥色胺神經(jīng)纖維功能；經(jīng)口服用藥將神經(jīng)源性炎癥、P物質(zhì)等導(dǎo)致的炎性滲出物阻斷，抑制三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)激活反應(yīng)，使突觸前后GABA傳遞增強(qiáng)，經(jīng)鈉離子通道、鈣離子通道減少神經(jīng)元沖動(dòng)，對(duì)丘腦皮質(zhì)痛覺調(diào)制環(huán)路產(chǎn)生抑制，達(dá)到減緩疼痛作用；聯(lián)合用藥可達(dá)到預(yù)期療效[9]。

本研究結(jié)果顯示，兩組治療后BA、VA、ACA、PCA血流速度均低于治療前，且聯(lián)用組低于基礎(chǔ)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；聯(lián)用組治療總有效率高于基礎(chǔ)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說明氟桂利嗪+丙戊酸鈉治療偏頭痛可減緩顱內(nèi)動(dòng)脈血流速度，療效較好。患者偏頭痛發(fā)作因腦動(dòng)脈舒縮功能紊亂，導(dǎo)致血管緊張度、痙攣度增高，加快了頸動(dòng)脈、椎基底動(dòng)脈的血流速度，導(dǎo)致頭痛癥狀加重，聯(lián)合用藥減緩顱內(nèi)動(dòng)脈血流速度，對(duì)腦血管痙攣狀態(tài)加以改善，有效減輕頭痛癥狀[10，11]。本研究結(jié)果還顯示，兩組治療后IL-6、TNF-α、MMP-9、S-NSE水平均低于治療前，且聯(lián)用組低于基礎(chǔ)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。多種炎癥因子參與偏頭痛發(fā)生，其中神經(jīng)血管性炎癥的疼痛介質(zhì)為IL-6，誘導(dǎo)機(jī)體出現(xiàn)無菌性炎癥、加重頭痛程度。TNF-α合成、釋放于神經(jīng)系統(tǒng)使神經(jīng)元興奮性提高、加重持續(xù)性疼痛；S-NSE在成熟神經(jīng)元、神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中特異性分布，損害神經(jīng)元后在細(xì)胞外釋放；MMP-9作用于神經(jīng)源性炎癥反應(yīng)中，疾病發(fā)作時(shí)腦組織嚴(yán)重缺氧、導(dǎo)致三叉神經(jīng)感覺纖維有神經(jīng)肽釋放、引起血小板活化，使疼痛閾值降低。聯(lián)合用藥發(fā)揮了協(xié)同效應(yīng)，減輕神經(jīng)功能受損程度、改善腦血管循環(huán)，增加抗炎效果，有效改善炎性因子指標(biāo)[12]。聯(lián)用組副作用總發(fā)生率低于基礎(chǔ)組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），聯(lián)合用藥在增強(qiáng)療效的同時(shí)不會(huì)增加副作用的發(fā)生，安全性較高，值得臨床應(yīng)用。

綜上所述，偏頭痛患者行氟桂利嗪+丙戊酸鈉治療可改善腦血流量、減緩顱腦血流速度，可達(dá)到預(yù)期療效，并減少副作用發(fā)生幾率，安全性較高。