原發性膽汁性膽管炎合并干燥綜合征的臨床特點

王丹丹，張曉嵐，鄧志華

(1.山西醫科大學第二醫院 消化內科，山西 太原 030001；2.河北醫科大學第二醫院 消化內科，河北 石家莊 050035)

原發性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis, PBC)是一種慢性、血清反應陽性、以女性多見的炎癥性和膽汁淤積性肝臟疾病[1]。PBC常與其他自身免疫性疾病合并，高達60%的PBC患者存在自身免疫性肝外疾病，干燥綜合征(Sj?gren syndrome, SS)是最常伴發的疾病之一。SS是一種灶性淋巴細胞浸潤唾液腺、淚腺等外分泌腺，導致的以口干、眼干為主要臨床表現的慢性自身免疫性疾病。約1/3的SS患者可出現全身表現[2]，與多種自身免疫性疾病合并發生，而PBC是SS中一種最常見的自身免疫性肝病。PBC與SS合并發生時表現出不同于二者的特殊的臨床和實驗室特征[3-4]，但仍需大規模、多中心研究證實。本研究對PBC合并SS患者的臨床特點進行分析，以提高對疾病的認識。

1 資料與方法

1.1病例選擇 選取2010年11月至2016年6月于山西醫科大學第二醫院就診的符合入選及排除標準的患者。入選標準：PBC的診斷采用2009年美國肝臟病學會(AASLD)建議的診斷標準；SS的診斷采用2002年干燥綜合征國際分類(診斷)標準；PBC合并SS需同時滿足PBC及SS的診斷標準。排除標準：排除合并病毒性肝炎、酒精性肝病、α1-抗胰蛋白酶缺乏癥、自身免疫性肝炎、原發性硬化性膽管炎等肝外膽管梗阻及其他肝病，合并類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡等其他自身免疫性疾病，合并腫瘤及死亡者。

1.2研究方法 采用回顧性研究方法，通過查閱患者病歷資料，收集患者的臨床特點和疾病進展情況。按照PBC和SS的診斷標準，將收集的病例分為單純PBC、原發性干燥綜合征(pSS)和PBC合并SS組，其中PBC合并SS組又按照初診診斷分為PBC*(初診診斷為PBC)、SS*(初診診斷為pSS)和PBC+SS*(初診診斷為PBC合并SS)組。

收集患者一般資料，包括姓名、性別、年齡、病程；基線臨床資料，包括臨床表現和化驗檢查結果。臨床表現主要包括PBC相關表現和SS相關表現；化驗檢查結果包括肝臟生化指標如丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉氨酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰轉肽酶(GGT)、總膽紅素(TBIL)、白蛋白(ALB)、總膽固醇(TC)，炎性指標如紅細胞沉降率(ESR)、C反應蛋白(CRP)，免疫指標如免疫球蛋白(IgA、IgG、IgM)、抗線粒體抗體(AMA)、抗線粒體M2亞型抗體(AMA-M2)、抗核抗體(ANA)、抗核孔膜蛋白(GP210)抗體、抗核體蛋白(SP100)抗體、抗干燥綜合征A(抗SSA)抗體、抗干燥綜合征B(抗SSB)抗體，SS相關客觀檢查指標如基礎淚液分泌試驗(Schirmer試驗)、淚膜破裂時間(BUT)、角膜染色、唾液流率、腮腺造影。

2 結 果

2.1基本情況 本研究共收集病例275例，其中單純PBC 52例，pSS 104例，PBC合并SS 119例。119例PBC合并SS病例中，PBC*15例，SS*12例，PBC+SS*92例。與單純PBC組比較，PBC合并SS組女性比例較高(P<0.05)，且病程較長(P<0.05)，其余各組在性別、年齡、病程方面差異無統計學意義(P均>0.05)。PBC合并SS組腹水、肝硬化、肝功能失代償發生率低于單純PBC組(P均<0.05)，PBC*組肝硬化、肝功能失代償發生率亦低于單純PBC組(P<0.05)，見表1。

表1 各組一般資料及基本情況比較

2.2臨床特點

2.2.1主要癥狀 PBC合并SS與單純PBC組比較，口干、眼干、牙齒脫落、關節痛、口腔潰瘍發生率較高(P均<0.05)，乏力、瘙癢、黃疸、腹部不適、嘔血黑便發生率較低(P均<0.05)；與pSS組比較，發熱癥狀發生率較低(P<0.05)，乏力、黃疸、腹部不適、納差、脾大發生率較高(P均<0.05)。PBC*與單純PBC組比較，口干癥狀較突出(P<0.05)；SS*與pSS組比較，主要癥狀差異無統計學意義(P均>0.05)，見表2。

表2 各組主要癥狀比較[例(%)]

2.2.2肝臟生化與免疫指標 PBC合并SS與單純PBC組肝臟生化指標比較，ALT、AST、ALP、GGT、TBIL較低(P均<0.05)，而ALB較高(P<0.05)；PBC合并SS與pSS組比較，ALT、AST、ALP、GGT、TBIL、TC較高(P均<0.05)。PBC*與單純PBC組及SS*與pSS組比較，肝臟酶學指標、膽紅素及血脂差異無統計學意義(P均>0.05)，見表3。

PBC合并SS與單純PBC組免疫指標比較，抗SSA抗體陽性率較高(P<0.05)；PBC合并SS與pSS組比較，AMA、AMA-M2、抗GP210陽性率及IgM水平較高(P均<0.05)，抗SSB抗體陽性率較低(P<0.05)。PBC*與單純PBC組及SS*與pSS組比較，免疫指標差異無統計學意義(P均>0.05)，見表3。

表3 各組肝臟生化和免疫指標比較

2.2.3SS相關客觀指標 PBC合并SS與單純PBC組比較，Schirmer試驗、BUT、唾液流率及唇腺活檢陽性率較高(P均<0.05)，PBC合并SS與pSS組、PBC*與單純PBC組及SS*與pSS組比較，SS相關客觀指標差異均無統計學意義(P均>0.05)，見表4。

表4 各組相關客觀指標比較

2.3疾病進展情況 PBC合并SS患者第1年和第5年進展至肝硬化比例為0.0%和36.5%，單純PBC患者為8.3%和43.8%，兩組差異無統計學意義(P=0.545)。PBC合并SS患者第1年和第5年進展至肝功能失代償比例為0.0%和13.2%，單純PBC患者為0.0%和25.9%，兩組差異無統計學意義(P=0.285), 見圖1～2。

圖1 PBC合并SS和單純PBC患者進展至肝硬化的時間-進展曲線

圖2 PBC合并SS和單純PBC患者進展至肝功能失代償的時間-進展曲線

3 討 論

PBC和SS具有相似的免疫學發病機制，均為自身免疫性上皮細胞炎。PBC被認為是發生在肝臟的SS，而SS則是發生在唾液腺的PBC[5]。本研究顯示，PBC中SS發病率為69.6%，據報道PBC中SS發病率3.5%～100%[6]，發病率的差異可能歸因于研究人群以及采用的診斷標準不同。PBC合并SS時男女比例為2∶117，與單純PBC的5∶47差異有統計學意義，提示二者合并發生較單純PBC女性比例高，與文獻報道一致[7-8]。

PBC相關臨床特征方面，PBC合并SS患者確診時基線資料中肝損傷相關癥狀及生化指標較單純PBC患者輕，PBC*較單純PBC患者肝硬化及肝功能失代償發生率低，國外也有類似的研究證據[9-10]，合并SS的PBC患者肝功能失代償發生率、膽汁淤積指標低于單純PBC患者，提示其小膽管損傷可能較輕，這可能是由于PBC早期癥狀多隱匿，多數因疾病進展至后期出現并發癥時就診，而PBC合并SS患者早期口、眼干燥癥狀較明顯，利于在疾病早期階段發現，強調了早期診斷對PBC預后的重要性。SS相關臨床特征方面，PBC*較單純PBC患者口干癥狀明顯，提示伴有口干癥狀的PBC患者需盡快完善SS相關檢查，以協助診治。Schirmer試驗是SS的高度特異性試驗[11]，所有具有SS可疑癥狀的PBC患者都應行此項檢查。系統癥狀發熱在pSS較多見，而合并PBC的SS僅有口干、眼干等局部表現，缺乏系統癥狀。pSS患者抗SSB抗體陽性率高于PBC合并SS患者，可能與抗SSB抗體特異性更高和檢測方法不同有關[12]。

疾病進展方面，PBC合并SS和單純PBC患者第1年和第5年進展至肝硬化及肝功能失代償的比例差異無統計學意義。SS一般呈慢性經過，預后相對良好，本研究顯示，合并SS并未加速PBC進展。最近一項研究與我們的結論一致，即合并SS不會影響PBC的治療反應和疾病轉歸[4]。然而，Chen等[3]開展的一項平均隨訪8.76年的研究顯示，PBC合并SS較單純PBC患者間質性肺病和自發性細菌性腹膜炎風險高、總體存活率低。亦有研究提示，SS合并自身免疫性肝病患者的生存率明顯降低[7, 13]。有學者提出，PBC的預后可能主要取決于肝臟疾病的嚴重程度[14]。鑒于目前的證據均來源于單中心、小樣本研究，尚不能明確PBC和SS合并發生與單發時疾病轉歸有無差異。

本研究存在諸多局限性。首先，患者的選擇存在偏倚，納入的病例均為住院患者。其次，采用回顧性和描述性研究，限制了PBC和SS之間根本關系的探討。最后，樣本量較小，隨訪時間較短，收集的資料相對局限，結果可能存在偏差。