血管性癡呆患者血清sFas、sFasL水平與病情程度相關性及對預后的預測價值

張曉紅，祖明立，杜雙霞，苑艷尊，張盼，李西園，劉倩

1保定市第二中心醫(yī)院神經內科，河北涿州072750；2保定市第二醫(yī)院內鏡診療科；3保定市第二中心醫(yī)院老年病科；4保定市第二中心醫(yī)院重癥醫(yī)學科；5保定市第二中心醫(yī)院中醫(yī)科

血管性癡呆(VD)是臨床常見老年癡呆性疾病，我國VD發(fā)病率為1.1%～3.0%[5]。研究指出，VD是目前惟一可防治的癡呆類型，早期發(fā)現并實施合理有效的治療，可避免病情進展至不可逆的晚期階段[1]，對改善患者預后具有重要意義。VD的病因假說有多種，較為明確的誘因是腦血管意外，造成腦組織低氧、低灌注現象，長期處于此病理狀態(tài)導致腦神經細胞變性壞死，最終發(fā)展為VD[2]。研究證實，神經細胞凋亡能夠促進腦梗死的發(fā)生發(fā)展，血清可溶性凋亡相關因子(sFas)、可溶性凋亡相關因子配體(sFasL)等表達會出現明顯升高表現[3]。另有報道指出，在多種神經系統(tǒng)疾病中存在細胞凋亡異常，sFas/sFasL配體系統(tǒng)在介導細胞凋亡過程中發(fā)揮信號傳遞作用[4]。本研究對VD患者血清sFas、sFasL與病情程度的相關性進行分析，并探討其對預后的預測價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院2019年1月～2020年12月收治的76例VD患者。納入標準：經實驗室檢查、神經心理學檢查及腦部MRI、CT等確診為VD；臨床表現為典型智力減退、反應遲鈍、記憶或其他認知功能進行性損害。排除標準：因氰化物中毒、一氧化碳中毒、顱腦創(chuàng)傷、窒息、呼吸衰竭等原因所致癡呆；合并血液系統(tǒng)相關疾病，如貧血、血友病；合并急性損傷或急慢性炎癥；合并其他腦血管疾病或臟器功能不全；自身免疫性疾病；伴有嚴重復合傷或聯合傷；良惡性腫瘤；意識障礙；曾服用抗精神病藥物。

1.2 血清sFas、sFasL水平檢測 入院后次日采集患者空腹外周靜脈血2 mL，置入肝素抗凝管中，使用低溫離心機，室溫下3 000～3 500 r/min離心10 min(離心半徑8 cm)，取上清液，-20 ℃保存。采用酶聯免疫吸附法檢測血清sFas、sFasL水平，并計算sFas/sFasL的比值。

1.3 癡呆程度評估 入院后次日采用簡易智能狀態(tài)量表(MMSE)評定患者的癡呆程度，針對無法獨立完成量表調查患者或文盲患者，由醫(yī)師采用統(tǒng)一口述方式，對量表相關內容口述表達，患者做出回答后由醫(yī)師在量表相應位置代為填寫。MMSE量表內容主要包括語言表達、圖形描畫、語言理解、語言即刻記憶、閱讀理解、語言復述、短程記憶、物體命名、注意和計算、時間定向與地點定向。總分24分，<10分為重度，10～19分為中度，20～24分為輕度。

1.4 神經功能缺損程度評估 入院后次日采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評估患者的神經功能缺損程度，總分范圍0～42分，21～42分為重度，5～20分為中度，2～4分為輕度，0～1分為正常。

1.5 治療方法與預后評估 所有患者給予促腦細胞代謝藥物、神經功能調節(jié)劑、腦血管擴張劑等藥物治療，對合并糖尿病、高脂血癥、高血壓者分別給予控制血糖、降脂、降壓等對癥治療。治療3個月后，采用日常生活能力(ADL)量表評估患者預后，總分0～100分，分數越高表示預后越好，61～99分為Ⅰ級，41～60分為Ⅱ級，0～40分為Ⅲ級。

2 結果

2.1 不同癡呆程度患者血清sFas、sFasL、sFas/sFasL比較 76例患者中，癡呆輕度26例，中度26例，重度24例。重度癡呆患者血清sFas、sFasL水平高于中度、輕度患者，中度患者高于輕度患者，sFas/sFasL水平重度患者低于中度、輕度患者，中度患者低于輕度患者(P均<0.05)。見表1。

表1 不同癡呆程度患者血清sFas、sFasL、sFas/sFasL比較

2.2 不同神經功能缺損程度患者血清sFas、sFasL、sFas/sFasL比較 76例患者中，神經功能缺損輕度28例，中度30例，重度18例。重度神經功能缺損患者血清sFas、sFasL水平高于中度、輕度患者，中度患者高于輕度神患者；sFas/sFasL水平重度患者低于中度、輕度患者，中度患者低于輕度患者(P均<0.05)。見表2。

表2 不同神經功能缺損程度患者血清sFas、sFasL、sFas/sFasL比較

2.3 血清sFas、sFasL、sFas/sFasL與MMSE、NIHSS評分的相關性 血清sFas、sFasL與MMSE評分呈負相關(r分別為-0.768、-0.860，P均<0.05)，與NIHSS評分呈正相關(r分別為0.653、0.723，P均<0.05)；sFas/sFasL與MMSE評分呈正相關(r=0.685，P<0.05)，與NIHSS評分呈負相關(r=-0.625，P<0.05)。

2.4 不同預后分級患者血清sFas、sFasL、sFas/sFasL比較 76例患者中，預后Ⅰ級26例、Ⅱ級34例、Ⅲ級16例。Ⅲ級患者血清sFas、sFasL高于Ⅰ級和Ⅱ級患者，sFas/sFasL低于Ⅰ級和Ⅱ級患者(P均<0.05)；Ⅱ級患者血清sFas、sFasL高于Ⅰ級患者，sFas/sFasL低于Ⅰ級患者(P均<0.05)。見表3。

表3 不同預后分級患者血清sFas、sFasL、sFas/sFasL比較

2.5 血清sFas、sFasL、sFas/sFasL對VD預后的影響 預后Ⅰ級26例，男14例、女12例，年齡(66.58±4.78)歲，BMI(23.67±2.05)kg/m2，腦出血7例、缺血性腦卒中19例；Ⅱ級34例，男19例、女15例，年齡(67.10±5.05)歲，BMI(23.91±1.86)kg/m2，腦出血9例、缺血性腦卒中25例；Ⅲ級16例，男8例、女8例，年齡(67.62±5.69)歲，BMI(24.13±2.14)kg/m2，腦出血5例、缺血性腦卒中11例；不同預后分級患者的年齡、性別、BMI、基礎疾病比較差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。不同預后分級患者的癡呆程度、神經功能缺損程度、治療方案、治療依從性比較差異有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)。見表4。運用多元線性回歸分析，將癡呆程度、神經功能缺損程度、治療方案、治療依從性因素控制后，結果顯示血清sFas、sFasL、sFas/sFasL是VD預后的影響因素(P均<0.01)。見表5。

表4 不同預后分級患者的臨床資料比較[例(%)]

表5 血清sFas、sFasL、sFas/sFasL對VD預后的影響

2.6 血清sFas、sFasL、sFas/sFasL對VD患者Ⅲ級預后的預測價值 根據三組血清sFas、sFasL、sFas/sFasL繪制ROC曲線，結果顯示，血清sFas、sFasL、sFas/sFasL聯合預測VD患者Ⅲ級預后的AUC最大，為0.876，預測敏感度、特異度分別為81.25%、86.67%。見表6。

表6 血清sFas、sFasL、sFas/sFasL對VD患者Ⅲ級預后的預測價值

3 討論

VD好發(fā)于中老年群體，一旦確診，尚無根治辦法，只能停留在延緩、改善認知功能癥狀層面。因此，早期診斷及準確判斷VD癡呆程度、神經功能缺損程度，對緩解病情、制定優(yōu)化治療措施顯得極為重要。研究顯示，細胞凋亡在VD發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，Fas系統(tǒng)作為凋亡誘導階段關鍵因素，在腦損害發(fā)生、發(fā)展及預后判斷方面均有重要意義[6-7]。Fas系統(tǒng)是細胞凋亡調控信號途徑重要部分，也是機體維持自身穩(wěn)定的一條重要調控途徑，sFas和sFasL分別是Fas和Fas配體的可溶形式，同免疫性疾病、腫瘤、心血管疾病發(fā)病機制及預后均密切相關[8-9]。此外，國內外多項研究發(fā)現，VD患者的細胞凋亡致病機制中可能有sFas/sFasL的參與[10-12]。

盧新翠等[13]研究指出，Fas、FasL的結合是凋亡誘導階段的關鍵步驟，sFas、sFasL表達及與sFas/sFasL可作為判斷凋亡及細胞凋亡程度指標。因腦神經凋亡狀態(tài)同VD患者認知功能障礙發(fā)生具有直接聯系，故血清sFas、sFasL、sFas/sFasL可間接反映VD患者病情嚴重程度及臨床治療效果。NI等[14]研究慢性腦缺血后神經細胞損害機制，發(fā)現海馬及其他腦區(qū)內存在神經細胞凋亡，其數量與大鼠認知功能障礙相關。VD患者增齡過程中，機體細胞凋亡進程加速，進而引起體內促凋亡相關因子表達升高[15]。本研究結果顯示，不同癡呆程度患者的血清sFas、sFasL、sFas/sFasL比較，sFas、sFasL隨癡呆程度增加而升高，sFas/sFasL隨癡呆程度增加而降低。由此可見，血清sFas、sFasL水平變化一方面反映組織細胞sFas、sFasL表達增加;另一方面可證實VD患者病理過程中細胞凋亡現象存在，VD患者隨著癡呆程度加重，sFas/sFasL平衡發(fā)生失調，sFas抗凋亡保護作用明顯不足，促進腦細胞凋亡。進一步分析發(fā)現，血清sFas、sFasL與MMSE評分呈負相關，與NIHSS評分呈正相關；sFas/sFasL與MMSE評分呈正相關，與NIHSS評分呈負相關；表明檢測血清sFas、sFasL、sFas/sFasL可作為判斷VD患者病情程度可靠的實驗室指標。

VD主要因腦組織血管病變引起血供障礙及病理損傷，致使腦生理功能逐漸發(fā)生不同程度衰退，發(fā)生程度不一的神經功能缺損[16]。趙英敏[17]研究指出，腦梗死患者早期處于急性缺血缺氧狀態(tài)，通過刺激Fas抗原表達上調，可促進神經細胞凋亡，進而誘導促凋亡因子sFasL表達上調，同時抗凋亡因子sFas表達隨之逐步上調。血清sFas、sFasL表達水平可準確反映機體腦神經細胞的凋亡狀態(tài)，機體對細胞凋亡的主動調控有一定限度，sFas/sFasL過度表達促進凋亡大范圍發(fā)生，提示sFas、sFasL在VD患者神經功能缺損發(fā)生、發(fā)展中可能有推進作用[18]。本研究結果顯示，血清sFas、sFasL水平隨神經功能缺損程度加重呈逐漸升高趨勢，sFas/sFasL呈逐漸下降趨勢，且均與NIHSS評分密切相關，可見血清sFas、sFasL、sFas/sFasL可作為判斷VD患者神經功能缺損程度的重要指標。

本研究結果顯示，血清sFas、sFasL、sFas/sFasL是VD患者預后的影響因素。進一步繪制ROC曲線發(fā)現，血清sFas、sFasL、sFas/sFasL聯合預測VD患者Ⅲ級預后的AUC為0.876，預測敏感度、特異度分別為81.25%、86.67%，提示血清sFas、sFasL、sFas/sFasL聯合檢測可作為臨床預測VD患者預后的輔助手段。但目前對凋亡基因調控的認識僅僅是開始，隨著研究深入將逐步可能利用基因轉移及調控技術，人為控制其發(fā)生，因凋亡為神經細胞主要死亡形式，故抑制神經細胞凋亡可為VD治療提供新思路。

綜上所述，血清sFas、sFasL、sFas/sFasL與VD患者病情程度密切相關，是VD預后的影響因素，三者聯合檢測對VD患者預后具有良好預測價值，可為VD患者診療、評估疾病預后提供指導。