參蝎止痛膠囊治療糖尿病周圍神經病變的臨床療效觀察?

金燊懿，陸 灝，姚 政

上海中醫藥大學附屬曙光醫院，上海 201203

糖尿病周圍神經病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是最常見的糖尿病（diabetes mellitus，DM）慢性并發癥之一，臨床表現以四肢遠端感覺、運動障礙為主，嚴重者可致足部潰瘍，甚至被截肢。調查研究顯示，約有50% 的DM 患者并發DPN，據估計，至2030 年，全球將有4.72 億人罹患糖尿病，根據上述發病率，DPN 患者將高達2.36 億。DPN 不僅發病率、致殘率、致死率高，嚴重影響患者的生活質量［1］。目前現代醫學治療DPN 主要包括積極控制血糖，使用抗氧化應激、改善代謝紊亂、改善微循環、營養修復神經等藥物，以及對疼痛和自主神經癥狀的對癥處理［2］。其中，具有強抗氧化應激作用的α-硫辛酸（alphalipoic acid，ALA），使用最為廣泛。

中醫學中的“痹證”，以肢體關節肌肉等處發生麻木、疼痛、重著，或關節屈伸不利為主，而DPN的主要臨床表現與“痹證”的某些癥狀相似，因此一般稱DPN 為“消渴病”繼發的“痹證”，即“消渴病痹證”。丁學屏教授結合其多年的臨床經驗，認為DPN 的中醫病機是氣陰兩虛，精血虧耗，虛風內動，內風竊絡［3］。又因血瘀貫穿于DPN 始終［4］，故治療DPN 當在辨證施治前提下，酌情加入熄風通絡、活血化瘀之品，即常用蟲類藥及活血化瘀藥。

參蝎止痛膠囊為上海中醫藥大學附屬曙光醫院院內制劑，由全蝎、蜈蚣、三七等蟲類藥及活血化瘀藥組成，具有熄風通絡、化瘀止痛的功效。前期研究［3，5］提示，蟲類中藥在DPN 的治療中有較好療效。本研究以ALA 為對照，采用國內外公認的DPN評判標準，評估參蝎止痛膠囊治療DPN的臨床療效，以期為臨床DPN的治療提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選擇2018 年1 月至2019 年6 月在上海中醫藥大學附屬曙光醫院東西院區內分泌科住院的DPN 患者104 例。采用隨機對照的研究方案，根據簡單隨機化分組方法，并將隨機分配方案隱匿，將納入病例分為觀察組53例和對照組51例。患者年齡、體質指數（body mass index，BMI）、病程、收縮壓（systolic blood pressure，SBP）及舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）、多倫多神經病變評分（Toronto clinical scoring system，TCSS）等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

1.2 DM 診斷標準參照1999 年WHO 所公布的DM診斷標準：1）有典型的DM“三多一少”（煩渴引飲、多食善饑、小溲頻數及不明原由的體質量下降）癥狀，空腹血漿葡萄糖（fasting plasma glucose，FPG）≥7.0 mmol/L，和/或任意時間的靜脈血漿葡萄糖水平≥11.1 mmol/L；2）無典型的“三多一少”癥狀，FPG≥7.0 mmol/L，和/或OGTT中，餐后2 h血漿葡萄糖（2 hour postprandial blood glucose，2hPG）≥11.1 mmol/L。滿足上述兩項中任意一個條件，且重復檢測仍符合，即可診斷為DM。

1.3 DPN 診斷標準參照《中國2 型糖尿病防治指南（2013年版）》所制定的DPN診斷標準：1）DM病史明確者；2）神經病變出現在DM 診斷之時或之后者；3）臨床癥狀和體征與DPN 的表現相似者；4）符合上述3 個條件，受試者若有DPN 的臨床癥狀（如四肢麻木、疼痛、針刺感或感覺異常）或踝反射、針刺痛覺、震動覺、壓力覺、溫度覺等5 項檢查中任意一項異常，則診斷為DPN；若無DPN的臨床癥狀，5 項檢查中至少需2 項異常，方可診斷為DPN。除以上4 個必備條件外，所有受試者需排除其他原因所致的神經病變。若據以上檢查依然無法確診者，仍需鑒別診斷，可進一步行神經肌電圖檢查以明確診斷。

1.4 納入標準納入：1）符合上述糖尿病的診斷標準，且病史至少＞1 年者；2）年齡18～75 歲者；3）血糖控制平穩至少3 個月，糖化血紅蛋白（hemoglobinA1c，HbA1c）在7.0%～11.0%之間者；4）符合上述DPN 的診斷標準，TCSS＞5 分評分達標者；5）本研究經醫院倫理委員會批準，且簽署知情同意書者。

1.5 排除標準排除：1）排除其他原因（肌病和其他神經系統的疾病）引起的神經病變者；2）妊娠或哺乳期婦女；3）近3 個月內有糖尿病酮癥、酮癥酸中毒、嚴重低血糖者；4）近3 個月內曾使用硫辛酸制劑者；5）有嚴重心、肝、腎等并發癥，或合并有其他嚴重原發性疾病、精神病、心理疾病、行為異常者；6）對治療方案中相關藥物過敏，不適合接受本治療方案者。

1.6 治療方法兩組均給予基礎治療，包括糖尿病患者飲食指導、血糖及合并癥的藥物治療等。1）觀察組給予參蝎止痛膠囊（上海中醫藥大學附屬曙光醫院院內制劑，滬藥制字：Z04100919，規格：42 粒/瓶），口服，每次3 粒，每日2 次。2）對照組給予硫辛酸片（山東齊都藥業有限公司，國藥準字H20100152，規格：每粒0.3 g/粒），早餐前半小時口服，每次0.6 g，每日1 次。兩組治療周期均為12周。

1.7 觀察指標

1.7.1 TCSS 評分TCSS 評分主要項目為：癥狀（下肢麻木、疼痛、針刺感、乏力、走路不平衡及上肢相似癥狀）：上述癥狀有則記1 分，無則記0 分，共6 分；反射（膝踝反射）：消失記2 分，減弱記1分，正常記0 分，雙側累計記分，共8 分；大足趾感覺（針刺覺、溫度覺、輕觸覺、振動覺、關節位置覺）：每項感覺試驗有一側肢體消失記1 分，雙側均存在記0 分，共5 分。判定標準：0～5 分者不存在DPN，6～8 分者為輕度DPN，9～11 分者為中度DPN，12～19 為重度DPN。通過對受試者進行詳細問診或相關標準檢查而獲得，需記錄干預前后的TCSS評分。

1.7.2 VAS評分及NCV測定1）VAS評分：向受試者詳細說明這根直線所代表的意義，然后受試者經自我評估后，在直線上做出標記，用直尺測量出直線最左端至標記處的距離，單位用cm表示。2）神經傳導速度（nerve conduction velocity，NCV）：采用KEYPOINT 型全功能肌電圖儀（丹麥丹迪公司）分別測定出雙側正中神經、腓總神經的運動神經傳導速度（motor nerve conduction velocity，MCV）及正中神經、尺神經、腓腸神經的感覺神經傳導速度（sensory nerve conduction velocity，SCV）。

1.7.3 糖脂代謝指標抽取患者空腹肘靜脈血檢測PG、2hPG、HbA1c、總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL），低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）水平。

1.8 統計學方法采用SPSS 24.0統計學軟件進行數據統計分析，計量資料以±s 或M（P25，P75）表示，采用t檢驗或Wilcoxon符號秩檢驗，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

干預12 周后，共有95 名患者完成治療期，觀察組49人，對照組46人。

2.1 TCSS、VAS 評分兩組治療后TCSS 評分較干預前均降低，且觀察組降低更明顯（P＜0.05）。兩組治療后VAS 評分較干預前均降低，且觀察組降低更明顯（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后TCSS及VAS評分比較（±s） 分

表2 兩組治療前后TCSS及VAS評分比較（±s） 分

注：t、P為兩組治療后比較統計值

組別觀察組對照組tP例數49 46時間治療前治療后治療前治療后TCSS 10.80±2.36 8.52±2.48 10.94±2.79 8.80±2.44 2.612 0.010 VAS 4.12±1.46 3.20±1.20 4.04±1.84 3.67±1.63 2.209 0.030

2.2 NCV 測定治療后，觀察組左正中SCV 較對照組明顯升高，差異有統計學意義（P＜0.05），兩組左右正中MCV、左右腓總MCV、右正中SCV、左右尺SCV、左右腓腸SCV比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3—4。

表3 兩組治療前后MCV比較（±s） m/s

表3 兩組治療前后MCV比較（±s） m/s

注：t/z、P為兩組治療后比較統計值

組別觀察組對照組t/z P例數49 46時間治療前治療后差值治療前治療后差值左正中MCV 53.32±4.11 52.54±3.49 0.78±4.26 52.90±6.30 54.01±6.43-1.11±5.42 1.187 0.243右正中MCV 52.78±4.36 52.34±4.20 0.44±3.76 49.52±5.52 50.16±5.43-0.64±5.62 0.808 0.423左腓總MCV 40.95±5.10 44.01±6.16-3.06±4.29 35.60±12.23 38.17±12.92-2.57±10.70-0.188 0.852右腓總MCV 44.10（41.30，48.20）☆42.90（40.40，49.10）☆0.00（-2.65，2.95）☆39.95（37.73，44.13）☆41.45（37.15，45.88）☆-0.55（-3.75，1.73）☆-1.150 0.250

2.3 糖脂代謝指標兩組治療后糖脂代謝相關指標（FPG、2hPG、HbA1c、TG、TC、HDL、LDL）比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組治療前后糖脂代謝指標比較（±s）

表5 兩組治療前后糖脂代謝指標比較（±s）

注：☆代表統計量描述形式為M（P25，P75），t/z、P為兩組治療后比較統計值

組別觀察組對照組t/z P例數49 46時間治療前治療后差值治療前治療后差值FPG（mmol/L）8.04（6.24，11.26）☆7.85（6.42，8.95）☆-2.04（-3.75，1.07）☆7.17（5.75，9.75）☆8.00（6.45，10.24）☆-3.30（-5.08，-2.16）☆-1.651 0.099 2hPG（mmol/L）11.23±3.40 10.08±1.83 1.15±3.31 11.98±3.43 11.42±2.57 0.56±3.68 0.774 0.441 HbA1c（%）8.08±1.80 7.63±1.29 0.46±1.28 8.11±1.61 7.68±1.30 0.44±0.97 0.078 0.938 TG（mmol/L）1.57（1.16，2.17）☆1.52（1.23，1.89）☆0.10（-0.25，0.50）☆1.34（0.96，1.96）☆1.29（1.02，2.00）☆-0.10（-0.33，0.16）☆-1.660 0.097 TC（mmol/L）4.81±1.71 4.49±1.28 0.32±0.96 4.55±0.87 4.43±0.95 0.12±0.88 0.963 0.339 HDL（mmol/L）1.05±0.25 1.03±0.29 0.02±0.18 1.02±0.24 1.00±0.32 0.01±0.25 0.087 0.931 LDL（mmol/L）2.73±1.51 2.47±1.16 0.27±0.74 2.58±0.76 2.51±0.78 0.06±0.67 1.292 0.200

表4 兩組治療前后SCV比較M（P25，P75） m/s

3 討論

DPN 是糖尿病并發癥中最常見的慢性并發癥之一。DPN 患者早期有感覺異常及痛苦感，后期出現肌肉無力及萎縮，是引起足部潰瘍和下肢截肢的主要始動因素［6-8］。DPN 致殘率較高，不但嚴重影響患者的生存質量，還為其帶來巨大的經濟負擔。現代醫學對于DPN 的治療主要包括對因控制血糖、對癥控制疼痛和對自主神經癥狀的處理。臨床上，尚可加用營養神經、改善微循環、擴血管類藥物，一定程度上對DPN 起到防治和改善癥狀的作用，但臨床療效仍不令人滿意。

霍蕊莉［9］認為，消渴病日久，可致氣血陰陽不足，氣虛無力推動血行，經脈失去氣血津液之濡養，均致血行不暢，此病乃生。加之“久病入絡”，瘀阻脈絡日久，可內生痰濁，后期陰陽俱損，則血瘀更甚，痰瘀互結。張蘭［10］教授認為，消渴病是典型的絡病表現，應歸屬“絡病”范疇，并提出DPN 病機關鍵是瘀血絡損，治療的根本大法是活血化瘀通絡。由眾醫家關于DPN 的認識，可見血瘀貫穿于DPN 始終［4］，結合丁老關于DPN“內風竊絡”的理論，可知治療DPN 當在辨證施治前提下，酌情加入息風通絡、活血化瘀之品。

參蝎止痛膠囊為上海中醫藥大學附屬曙光醫院院內制劑，由三七、全蝎、蜈蚣等植物類和蟲類藥組成。三七活血散瘀定痛，具有“行血不傷正”的特點，全蝎、蜈蚣熄風通絡，共奏熄風通絡、化瘀止痛之功。三七的主成分為三七總皂苷，現臨床常用的血塞通制劑的主要成分即為三七總皂苷，可通過擴血管、改善微循環、抗血小板聚集等作用緩解DPN 的臨床癥狀，提升NCV［11］。喻自峰等［12］進行了一項關于血塞通治療DPN 的Meta 分析研究，共納入1123 例患者，結果顯示血塞通可提高治療總有效率，加快NCV［12］。全蝎的主成分為蝎毒，蜈蚣的主成分為蛋白質，均具有抗凝、鎮痛的藥理作用［13-14］。蝎毒鎮痛的作用機制是內源性阿片肽、中樞膽堿能和5-羥色胺等遞質系統相互協同作用的結果。 蝎毒纖溶活性肽可提高6-keto-PGF1a、一氧化氮的水平，前者可抑制血小板功能，后者可防止血小板黏附于血管內皮下層的膠原基質層，進而抗血小板聚集，并可解聚聚集的血小板，從而發揮抗凝的作用［15］。蜈蚣中一種分子量為13KD 的多肽單體具有鎮痛活性［16］，所含的組胺樣物質及適當劑量的溶血性蛋白可擴血管，降低血液黏滯度，改善局部組織因長期血循不暢缺氧所致的高凝血狀態［17］。臨床治療DPN 時，二者常與其他藥物聯用，發揮改善微循環障礙及止痛的作用。分別從中醫和現代醫學的角度分析，得知參蝎止痛膠囊可用于DPN的治療。

本研究結果表明，在基礎治療的前提下，參蝎止痛膠囊和ALA 對治療DPN 均有一定療效。在總體療效相當的情況下，參蝎止痛膠囊在疼痛癥狀改善上優于ALA。參蝎止痛膠囊可以持續改善DPN患者臨床癥狀，在DPN并發癥的預防上具有一定優勢。

DPN 的治療是臨床難題，活血化瘀是治療的重要方法。有學者發現活血化瘀方藥越來越多的用于糖尿病及其并發癥［18］，為活血化瘀法治療DPN 提供了證據。同時，中醫藥內外治法相結合是中醫藥治療DPN 的關鍵，這提示我們今后可將參蝎止痛膠囊與其他治療方法相結合，以提高臨床療效［19］。