成人第5趾末端尤因肉瘤復發1例

謝 欣，彭學勤，易 韋，劉杰民，張著學

患者男性，56歲。3年前無明顯誘因出現右足小趾殘端皮膚腫脹伴疼痛，近期皮膚出現淡黃色滲液，就診于當地醫院，行右足X線檢查提示右足第5趾骨周圍軟組織腫脹并遠中節缺如(圖1)。遂于2019年8月26日轉我院整形外科治療。既往10年前因“右足第5趾腫痛，X線提示第5趾骨質破壞：骨髓炎？腫瘤？”，于外院行右足第5趾遠中節截趾術，術后未行病理檢查及抗腫瘤治療。家族史無特殊。輔助檢查：右足超聲提示右足小趾實性包塊；腹股溝超聲提示雙側腹股溝淋巴結腫大，其余部位檢查未見腫瘤。術前穿刺病理提示右足第5趾圓形細胞惡性腫瘤，可疑低分化滑膜肉瘤。腹股溝淋巴結穿刺活檢呈反應性增生改變。遂進一步行右足第4、5趾截除、腫瘤切除術、筋膜組織瓣轉移修復術。術中皮膚軟組織切緣快速冷凍病理診斷未見腫瘤。

①②③④⑤⑥

病理檢查眼觀：右足第4、5趾截除標本，第5趾殘端捫及大小5.0 cm×4.0 cm×4.0 cm腫塊，隆起于皮膚伴局部皮膚破潰，切面灰白色、實性，與周圍組織分界不清，似累及第5趾骨近節及第4趾近端外側皮膚軟組織，第4趾骨未見累及，其內側部分皮膚缺損。鏡檢：瘤細胞彌漫成片或被寬窄不等膠原纖維分割成巢團狀、條索狀(圖2)。瘤細胞圓形，胞界欠清晰，胞質透明或弱嗜酸性，部分胞質空泡變，核圓形、中等偏大，核膜清晰，少數核可見切跡，染色質較細膩、分布較稀疏，多數瘤細胞可見明顯核仁，約靜止淋巴細胞大小，部分瘤細胞核染色質胡椒鹽樣及核仁不明顯，核分裂 6～10個/10 HPF，可見散在及灶狀瘤細胞核固縮深染、以血管為中心的假菊形團結構(圖3)、片狀及地圖狀壞死，局灶微囊及小囊形成，腫瘤累及真皮乳頭層伴表皮破潰感染，累及脂肪組織形成蜂窩狀結構，累及第5趾骨骨皮質。免疫表型：vimentin、CD99(圖4)、NKX2.2(圖5)、Fli-1、BCL-2、INI-1、ERG、CD7強陽性，CD117弱陽性，desmin、NSE、CKpan、EMA局灶陽性，CD57、S-100多克隆、SOX10、Melan-A、Melanoma、WT-1、TLE-1、CK7、CK19、CK20、Syn、CD56、CgA、E-cadherin、calretinin、CD45、CD3、CD2、TIA-1、CD20、PAX5、TDT、CD30、MPO、CD34均陰性，Ki-67增殖指數約20%。PAS染色陽性，不耐酶消化。FISH檢測：腫瘤細胞EWSR1基因分離探針檢測陽性(圖6)。

病理診斷：右足第5趾非典型尤因肉瘤(Ewing sarcoma, ES)，結合病史考慮復發。

討論ES是一種具有特異分子改變的小圓細胞惡性腫瘤，多數有22號染色體EWSR1基因重復性平衡易位改變[1]。ES相對少見，發病率約1.5/1 000 000，主要原發于骨，占骨原發肉瘤的6%～8%，常累及長骨、盆骨、肋骨及脊柱骨，其余骨少見，以兒童及青少年發病為主，發病年齡5歲以下及30歲以上罕見[2-3]。骨外尤因肉瘤(extraskeleta Ewing sarcoma, EES)少見，占10%～20%[1]。

原發于足的ES罕見，其中發生于足趾者更罕見[4-5]。本例為中年患者，首次發病影像學提示骨髓炎或腫瘤，術后未行病理檢查，因ES影像學改變易與骨髓炎混淆，患者無皮膚竇道形成，未見骨髓炎繼發ES的報道，因此本次發病考慮系術后7年出現復發。HE切片顯示瘤細胞偏大，核仁明顯且偏大，呈非典型性ES形態改變；免疫組化標記瘤細胞CD99、NKX2.2、Fli-1強陽性，WT-1陰性。NKX2.2蛋白認為是EWSR1-Fli-1的轉錄靶點，對診斷ES有較高的特異性[6-8]。分子遺傳學檢測顯示EWSR1染色體易位，排除其它腫瘤后診斷為ES。因而本例考慮為罕見的成人趾端非典型性ES復發。

鑒別診斷：(1)本例瘤細胞圓形、彌漫一致分布，需與淋巴造血系統腫瘤鑒別。兩者免疫組化標記可資鑒別。本例CD7陽性，但皮膚T細胞淋巴瘤常表達丟失，且其它T細胞標記、細胞毒標記及TDT等均陰性，因而也不考慮T細胞淋巴瘤。有研究顯示CD7在非淋巴造血組織及腫瘤中核表達[9]，在ES中表達未見報道，有待進一步研究。(2)小細胞惡性黑色素瘤及軟組織透明細胞肉瘤，肢端是黑色素瘤的常見發生部位，因有色素顆粒沉積呈黑色，也可無色素，瘤細胞核仁常明顯且呈嗜酸性改變，本例免疫組化不支持為該腫瘤。(3)皮膚Merkel細胞癌，常為老人，除表達上皮標記、神經內分泌標記外，還表達CK20。(4)分化差的滑膜肉瘤，兩者在形態學及免疫表型有重疊，滑膜肉瘤還常表達TLE-1及上皮標記，FISH檢測SS18(SYT)-SSX融合基因改變，而EWSR1重排陰性。(5)CIC-DUX4肉瘤和BCOR-CCNB3肉瘤，兩者與ES在形態學上類似，也不同程度表達CD99，BCOR-CCNB3肉瘤表達CCNB3對鑒別有幫助，不表達NKX2.2，且兩者無EWSR1易位，有CIC-DUX4、BCOR-CCNB3相應融合基因改變可確診。(6)髓系肉瘤，組織形態學上兩者有類似，CD7在急性髓系腫瘤中可表達，髓系肉瘤新鮮標本可呈綠色改變，HE切片常見不成熟嗜酸性粒細胞的線索細胞，免疫組化還表達MPO、CD117、CD34、CD15等。(7)小細胞骨肉瘤，兩者發病年齡、組織學有類似，影像學上成骨常不明顯，瘤細胞核小至中等大小不等，而ES瘤細胞一致，仔細尋找瘤細胞間細絲樣、花邊狀骨樣基質對診斷有提示意義。

目前ES的治療為手術、化療、放療等多學科綜合治療為主，也有研究相關基因異常和可能的靶向治療，如EWS-Fli-1蛋白的特征和靶向[10]。ES的5年總生存率為65%～75%，轉移者<30%，復發者預后不佳[10]。發生于手足的ES，主要采用外科切除或部分外科切除加放、化療，單純切除與聯合放化療對預后影響不明顯[5]。因手足的ES病變更為局限，預后更好[4]，本例于術后7年復發，未見轉移，術后隨訪15個月未見復發，提示該病預后相對較好，與文獻報道相符[5,10]。