子宮內膜樣癌伴性索樣結構和玻璃樣變3例并文獻復習

韓 穎，陳曉端，周 峰

女性生殖道子宮內膜樣癌可有多種變異形態，如卵巢類似性索間質腫瘤的子宮內膜樣癌[1-2]，子宮中也有支持管狀子宮內膜樣癌的報道[3]。子宮內膜樣癌伴性索樣結構和玻璃樣變(corded and hyalinized endometrioid carcinomas, CHEC)是一種罕見的發生于子宮的子宮內膜樣癌亞型，最早由Glement和Young[4]在其綜述中首次提及。目前關于CHEC的英文報道僅有4篇共51例[5-8]，國內僅孫藝華等[9]報道5例。CHEC具有典型的形態學特點，子宮內膜樣癌和性索樣結構兩種成分混雜存在，呈現雙相分化的組織構象，易與癌肉瘤等高侵襲性腫瘤相混淆，造成過度診斷及治療。本文收集3例CHEC，結合文獻總結其臨床病理學特征，以進一步提高對此類病變的認識。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集2016年12月～2020年12月浙江大學醫學院附屬婦產科醫院診治的3例CHEC，其中2例為會診病例。臨床資料均由電子病歷信息資料庫獲得，腫瘤分期根據FIGO(2018版)臨床分期標準[10]。所有病例均經科內2名副高以上病理醫師閱片確診。隨訪信息通過與臨床醫師及與患者溝通獲得。

1.2 方法腫瘤組織經10%福爾馬林固定，常規脫水、石蠟包埋切片并HE染色，光鏡下觀察。應用EnVision兩步法對腫瘤組織行免疫組化手工染色，所有步驟嚴格按照試劑盒說明書進行操作，一抗包括CK(MX005，福州邁新公司)、ER(SP1，Thermo公司)、PR(SP2，Thermo公司)、EMA(E29，Spring Bioscience公司)、p16(MX007，福州邁新公司)、p53(DO-7，Thermo公司)、CD10(GM106，上海基因公司)、inhibin(EP378，Abcam公司)、β-catenin(E247，Thermo公司)、SMA(1A4，NOVUS公司)、CgA(SP12，Thermo公司)、Syn(SP11，Thermo公司)、Ki-67(GM001，上海基因公司)。

2 結果

2.1 臨床特征3例CHEC患者年齡37～59歲，平均48.3歲。臨床表現為陰道不規則出血，或影像學檢查顯示宮腔占位。3例患者均無特殊家族史，1例有高血壓及糖尿病病史。3例患者均行全子宮切除加盆腔淋巴結清掃，除此之外，1例患者加雙側輸卵管切除，2例患者加雙側附件切除。3例腫瘤均局限于淺肌層，組織學分級Ⅰ級2例、Ⅱ級1例，臨床分期均為FIGO ⅠA期，淋巴脈管及盆腔淋巴結均陰性(表1)。

表1 3例子宮內膜樣癌伴性索樣結構和玻璃樣變的臨床病理學特征

2.2 鏡檢3例CHEC腫瘤均可見典型的子宮內膜樣腺癌結構，分化好的子宮內膜樣腺體背靠背、密集排列，復雜的分支狀腺體形成篩樣或迷宮樣結構。另外，腫瘤組織10%～50%區域可見特征性的性索樣結構，與腺癌成分混雜、融合(圖1)。性索樣結構由上皮樣、紡錘形甚至梭形細胞組成，在玻璃樣變間質中排列成條索樣、小的細胞簇樣，甚至單細胞樣，相互交織、吻合成網狀(圖2)，在玻璃樣變間質中形成雙相分化的組織圖像。性索樣細胞形態溫和，核輕～中度異型，染色質細膩，核分裂象罕見(圖3)。在玻璃樣變間質和性索樣結構中還可見鱗狀分化(圖4)，腫瘤旁組織可見子宮內膜增生的背景。

①②③④⑤⑥

2.3 免疫表型子宮內膜樣癌區CK、EMA、ER及PR均(+)，β-catenin(膜+)，p16(斑片狀+)，p53(野生型+)，Ki-67增殖指數20%～30%；性索樣區CK(局灶+)，β-catenin(核+)(圖5)，p53(野生型+)，2例ER及PR均(-)，1例ER及PR(散在+)，Ki-67增殖指數2%～5%，p16、EMA、inhibin、SMA、CgA、Syn、CD10均(-)。

2.4 網狀纖維染色結果性索樣區大部分呈巢團狀分布(圖6)。

2.5 隨訪3例患者子宮切除術后均未行放、化療，隨訪時間5～51個月，平均22.3個月，均無瘤生存。

3 討論

CHEC是一種罕見的子宮內膜樣癌亞型，Murray等[5]報道31例CHEC中腫瘤組織學分級Ⅱ級占64.5%，其余均為Ⅰ級；FIGOⅠ期占74%(20/27)；共18例獲得隨訪，隨訪時間2～115個月(平均34.4個月)，1例患者帶瘤生存，1例死于腫瘤，1例死于其他疾病，余15例均無瘤生存[5]。本組3例患者年齡分別為37、59和49歲，組織學分級Ⅰ級2例、Ⅱ級1例，FIGO分期均為ⅠA期；本組3例CHEC隨訪時間5～51個月(平均22.3個月)，均無瘤生存。由此可見，CHEC可能是一種低分級、低分期、預后較好的腫瘤類型。CHEC具有特征性的結構特點，即低級別子宮內膜樣癌成分和伴玻璃樣變的性索樣結構混雜、融合，呈現雙相分化的特征。本組3例CHEC均可見鱗狀分化，2例伴有子宮內膜增生。Murray等[5]報道顯示70%腫瘤伴鱗狀分化，50%腫瘤可見子宮內膜增生背景。本組免疫組化結果也與文獻報道類似，性索樣結構CK(局灶+)，β-catenin(核+)，p53(野生型+)，EMA、inhibin、SMA、CD10均陰性。本組3例組織學形態、免疫表型、臨床分期及預后等方面均與Murray等[5]報道的相一致。

Wani等[6]和Ladwig等[7]的研究發現，CHEC性索樣區β-catenin顯著核表達且E-cadherin表達缺失，上皮性標志物相對缺失，分子遺傳學分析顯示CTNNB1基因3號外顯子突變。因此，Wani等[6]推測CHEC性索樣結構的形成來源于上皮-間質轉化，即CTNNB1基因3號外顯子突變導致β-catenin蛋白磷酸化，與E-cadherin蛋白結合受阻，影響了細胞間復合物的分子構象，導致細胞與細胞分離，最終形成CHEC特征性的性索樣結構。本組亦發現，性索樣結構區β-catenin(核+)、CK(局灶+)(多位于緊貼腺癌的性索樣區)，網狀纖維染色顯示性索樣結構大部分呈巢團狀分布，且性索樣結構與子宮內膜樣癌特征性的鱗狀分化密切相關，這些發現支持Wani等[6]關于CHEC形成機制的論點。但這僅限于猜測，CHEC形成的分子機制還未明了，有待進一步研究。

目前癌癥基因組圖譜(The Cancer Genome Atlas,TCGA)分子分型將內膜癌分為4個組別，即POLE超突變型、微衛星不穩定型、低拷貝/p53野生型及高拷貝/p53突變型。最近有2項研究對CHEC進行TCGA分型，一項研究[7]中，5例為低拷貝/p53野生型，1例為微衛星不穩定型，1例為高拷貝/p53突變型；另一項研究[8]，6例為低拷貝/p53野生型，1例為高拷貝/p53突變型。上述研究提示，大多數CHEC為低拷貝/p53野生型，一般是p53野生型、微衛星穩定的Ⅰ級和Ⅱ級子宮內膜樣癌，體細胞突變率低，通常復發風險低，預后較好[8]。

CHEC是一種低分級、低分期、預后較好的子宮內膜樣癌亞型，因其雙相性分化和罕見結構，人們對其認識尚不充分，如Murray等[5]最初將70%的CHEC誤認為是低級別癌肉瘤，本組在冷凍病理中也考慮到癌肉瘤的可能性，因此此類腫瘤與癌肉瘤的鑒別尤為重要。(1)癌肉瘤：是一種已被熟知的雙相分化腫瘤，常發生于老年絕經后女性，由高級別的癌和肉瘤結構混合而成，腫瘤高分級、高分期、預后差，具有高度侵襲性。癌肉瘤的癌和肉瘤成分均有惡性細胞學特征，如明顯的核多形性及核分裂象[11]。與癌肉瘤不同，CHEC雖然也呈雙相分化，但其子宮內膜樣癌多為低級別，性索樣結構和玻璃樣變間質是其顯著特征，性索樣細胞形態溫和，核僅輕～中度異型，染色質細膩，核分裂象罕見，Ki-67增殖指數低。癌肉瘤往往p53過表達，p16彌漫強陽性[12]。CHEC性索樣區β-catenin核陽性，而肉瘤成分多無此表達。(2)具有梭形細胞的子宮內膜樣癌：也是一種雙相性的子宮內膜樣癌，這種變異形表現為傳統的子宮內膜樣癌合并梭形細胞，梭形細胞豐富、溫和、無異型，但缺乏CHEC的間質玻璃樣變、性索樣結構和鱗狀分化[12]。(3)去分化癌：是一種含有高分化子宮內膜樣癌和未分化癌成分的腫瘤，去分化區由大小一致的小圓形細胞片狀排列，細胞缺乏黏附性，細胞胞質少，核質比高，染色質濃染，有絲分裂活躍，常伴有壞死和淋巴血管累犯，但缺乏性索樣結構及玻璃樣變間質。p53通常過表達，腫瘤p16常彌漫陽性[13]。(4)類似卵巢性索腫瘤的子宮腫瘤：細胞可呈條索狀和紡錘形，缺乏典型的子宮內膜樣癌成分且無鱗狀分化，免疫組化性索樣標記如inhibin和平滑肌源性標記常陽性[14-15]。(5)低級別子宮內膜間質肉瘤伴性索分化：圓形、卵圓形的子宮內膜間質樣細胞片狀排列，明顯可見的螺旋小動脈，腫瘤舌狀浸潤肌層，常見脈管累犯，局部區域可見性索樣分化，但缺乏子宮內膜樣癌成分，且腫瘤細胞CD10常陽性[16]。

綜上所述，CHEC是一種罕見的子宮內膜樣癌亞型，具有獨特的組織形態及免疫表型特點，腫瘤一般低分級、低分期，預后較好。其具有雙相分化及伴有性索樣結構的特點，易與其它腫瘤類型相混淆，造成診治誤區，正確認識此類腫瘤具有重要的臨床意義。CHEC中性索樣結構的形成可能來源于上皮-間質轉化，但目前關于CHEC的分子研究不足，其分子機制尚不完全清楚，仍需進一步探究。