結直腸無蒂鋸齒狀腺瘤/息肉的臨床病理特征分析

李 惠，陳思敏，趙蘇蘇，王耀輝，韓 梅，龔冠聞，章宜芬

近年來，由鋸齒狀息肉癌變為結直腸癌的鋸齒狀途徑，作為新的致癌途徑引起了廣泛關注。WHO(2010)消化系統腫瘤分類將結直腸鋸齒狀息肉分為增生性息肉(hyperplastic polyp, HP)、無蒂鋸齒狀腺瘤/息肉(sessile serrated adenoma/polyp, SSA/P)和傳統的鋸齒狀腺瘤(traditional serrated adenoma, TSA)三種類型。2019年發表的關于結直腸鋸齒狀息肉形態學和分子病理的更新中建議將結直腸鋸齒狀息肉重新分為五類，包括HP、無蒂鋸齒狀息肉(SSP)、無蒂鋸齒狀息肉伴異型增生(SSP伴異型增生)、TSA和鋸齒狀腺瘤-未分類[1]。最終，WHO(2019)消化系統腫瘤分類將結直腸鋸齒狀息肉分為上述五類，并將SSA/P改稱為無蒂鋸齒狀病變(sessile serrated lesion, SSL)[2]，但這一命名在臨床上尚未得到廣泛接受，因此本文仍沿用舊稱SSA/P。本文通過回顧性分析223例SSA/P的臨床特征、內鏡表現和病理學特點，以期幫助臨床及病理醫師提高對新分類的認識和對該類疾病的診斷能力。

1 材料與方法

1.1 材料收集2018年1月～2019年10月南京中醫藥大學附屬醫院病理科存檔的223例結直腸SSA/P和4例SSA/P伴異型增生，同時收集同期4 218例HP(包括微泡性HP和富于杯狀細胞性HP)作為對照。223例SSA/P中，男性109例，女性114例；年齡24～87歲，中位年齡58歲。4例SSA/P伴異型增生中男性2例，女性2例，年齡41～76歲。

1.2 方法標本均經10%中性福爾馬林固定，常規脫水、石蠟包埋，3～4 μm厚切片，烤片后脫蠟，乙醇梯度脫水，HE染色，光鏡下檢查。

1.2.1SSA/P診斷標準 隱窩變形、不對稱的擴張，隱窩底部的膨脹、形成鋸齒狀結構，沿著黏膜肌水平生長，形成L型或倒T型隱窩結構。根據WHO(2019)的診斷標準，具有一個典型特征的隱窩即可診斷SSA/P。

1.2.2SSA/P伴異型增生診斷標準 (1)非特殊類型：明顯的結構異常和細胞學異常，通常黏膜全層可見異型性，屬于排除性診斷。(2)微偏型異型增生：異型不明顯，輕度隱窩擁擠、分支，鋸齒減少，胞質富含黏液、嗜酸，核位于基底、深染。(3)鋸齒狀異型增生：密集排列的腺體，鋸齒減少，可見篩狀結構，細胞呈立方形、嗜酸性胞質、泡狀核和突出的核仁，黏膜全層可見異型性。(4)腺瘤性異型增生：鋸齒結構消失，類似普通腺瘤，胞質嗜堿，桿狀核、深染，杯狀細胞分化，異型增生區通常位于表面。

1.3 統計學分析采用SPSS 22.0軟件進行統計學分析。應用χ2檢驗、Fisher確切概率法進行顯著性檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 SSA/P的臨床病理特征223例SSA/P包括內鏡活檢標本164例，內鏡黏膜下剝離術(endoscopic submucosal dissection, ESD)/內鏡下黏膜切除術(endoscopic mucosal resection, EMR)標本55例，手術切除標本4例。病變直徑0.2～2.5 cm。SSA/P內鏡下為扁平隆起的縱向發育型病變(圖1)，窄帶成像內鏡下可見紅色黏液帽。SSA/P鏡下隱窩伴有明顯的鋸齒狀結構，延伸至隱窩底部沿黏膜肌橫向生長，呈L型或倒T型(圖2、3)，而HP鋸齒狀結構僅限于隱窩的上2/3(圖4)。223例SSA/P中，165例(74.0%)位于右半結腸(升結腸91例、肝曲21例、橫結腸29例、脾曲3例、回盲部21例)，58例(26.0%)位于左半結腸(降結腸14例、乙狀結腸24例、直腸20例)。與HP相比，SSA/P好發于右半結腸(P<0.05)；兩者性別、病變直徑差異有統計學意義(P<0.05，表1)。

①②③④⑤⑥

表1 HP、SSA/P和SSA/P伴異型增生的臨床病理特征

2.2 SSA/P伴異型增生的臨床病理特征4例SSA/P伴異型增生中，3例位于右半結腸，1例位于左半結腸，提示其更易發生于右半結腸。內鏡下均表現廣基(無蒂)縱向發育型腫瘤，肉眼觀為廣基淺表隆起息肉狀腫物(圖5)。顯微鏡下顯示2例為非特殊類型(圖6)，1例為鋸齒狀異型增生，1例為腺瘤性異型增生。4例局部均可見典型SSA/P的形態。4例病變平均直徑為3.3 cm，提示體積較大的SSA/P更易伴有異型增生(P<0.05)，而與患者性別、年齡無關。

3 討論

1996年Torlakovic和Snover首次描述并命名了SSA/P，隨后發現其體積比HP大，好發于右半結腸并具有獨特的形態學特征和分子改變。近年來有學者提出SSA/P不完全呈息肉狀且缺乏腺瘤性上皮，為避免與傳統的腺瘤性息肉混淆，WHO(2019)將SSA/P更名為SSL，但考慮到SSL易與目前使用的鋸齒狀病變概念混淆，國內共識建議仍使用SSA/P。目前認為SSA/P可能起源于微泡型HP，因為他們共同存在BRAF基因突變，表現為CpG島甲基化(CpG island methylator phenotype, CIMP)陽性和微衛星穩定[3]。其中，右半結腸的SSA/P具有高度甲基化，左半結腸的SSA/P具有低～中度甲基化。SSA/P伴異型增生具有BRAF突變、高甲基化和MLH1基因的表觀沉默和微衛星不穩定。而富于杯狀細胞的HP表現為KRAS突變、BRAF野生及CIMP陰性。本組223例SSA/P中均未見富于杯狀細胞的HP形態，間接提示了其基因通路的差異性。

國內對于結直腸鋸齒狀息肉占結腸鏡檢查比例的報道差異較大，從0.1%～8.1%不等[4-5]，對SSA/P的檢出率較低，可能由于對鋸齒狀息肉的認識不足導致診斷率較低。正確認識SSA/P的形態學改變可以避免漏診SSA/P。其中，HP是最易與SSA/P相混淆的鋸齒狀息肉。HP病變直徑 1～5 mm，很少大于1 cm，好發于遠端結腸和直腸，有蒂或無蒂，鋸齒狀結構僅限于隱窩的上2/3，隱窩基底部大致正常。而SSA/P好發于近端結腸，內鏡下通常為扁平狀或廣基(無蒂)的微隆起的息肉，一般直徑>5 mm，鏡下鋸齒狀結構累及隱窩的下1/3，隱窩基底部擴張。免疫組化可以幫助鑒別兩者：正常結腸黏膜中Ki-67陽性增殖區位于隱窩的基底，而CK20陽性的成熟區位于表面；HP中Ki-67陽性增殖區向表面擴大延伸，而CK20陽性區向基底擴大延伸；SSA/P中Ki-67陽性增殖區呈不對稱增生。有研究請胃腸亞專科病理學家重新判讀切片發現，有很大比例的大的或近端SSA/P最初被誤診為HP[6]。本組223例SSA/P中有11例曾被診斷為HP，大部分誤診病例均是由于活檢標本，切面原因導致無法觀察黏膜肌，由于病變較大，臨床進行ESD/EMR治療后可明確診斷。鑒于大的(≥1 cm)或近端的鋸齒狀息肉，特別是SSA/P與腫瘤風險增加相關，應進行更嚴格的監視及內鏡下切除。

SSA/P伴異型增生占所有SSA/P的2%～14%[7]，近端結腸、女性多見。內鏡下表現為明顯凸出的病變，有的表現為扁平或微凹陷的病變。鏡下一般可見SSA/P到異型增生區域的突然轉變，當異型增生的周圍觀察不到典型的SSA/P時，診斷應謹慎。SSA/P伴異型增生是SSA/P進展為癌的過程中一個短暫的、重要的步驟。研究表明[8]SSA/P發展為SSA/P伴異型增生的平均時間為17年，而SSA/P伴異型增生患者和SSA/P伴癌患者的平均年齡差異無顯著性，這提示SSA/P伴異型增生會快速惡變。過去SSA/P伴異型增生被認為是SSA/P和管狀腺瘤的混合表現，現在發現兩種成分均存在BRAF V600E突變，因此代表同一個病變的兩個階段。SSA/P伴異型增生通常MLH1表達缺失，有助于鑒別診斷[9]。本組4例SSA/P伴異型增生，其中3例發生在右半結腸，體積均較大，未見明顯性別差異，因異型增生周圍可以觀察到SSA/P而確診。

綜上，在過去10年中積累了許多關于鋸齒狀息肉的分子遺傳學數據，但仍有許多問題有待解決。鋸齒狀腺瘤-未分類這個診斷名詞應避免過度使用，應根據其形態學進一步分類，例如鋸齒狀管狀絨毛狀腺瘤、富于黏液的TSA亞型和表淺型鋸齒狀腺瘤[10]。其次，SSA/P伴異型增生具有廣泛的形態異質性，常規的分級系統可能并不適用，目前尚無一項研究觀察SSA/P伴異型增生分級的一致性。此外，SSA/P可以根據其臨床病理特征及分子表達譜進一步進行危險度分層，從而根據危險度進行個體化監測。