小柴胡湯加減治療反流性食管炎的Meta分析

阮 琪 陳 顏

1.貴州中醫藥大學研究生院，貴州 貴陽 550002；2.貴州中醫藥大學第一附屬醫院，貴州 貴陽 550001

反流性食管炎(Reflux esophagitis，RE)是消化系統的常見病、多發病，因胃與十二指腸的內容物反流入食管，引起食管黏膜組織的損害，屬于胃食管反流病的一種。其發病與一過性食管下段括約肌松弛、食管清除功能下降、反流物攻擊、內臟高敏感等多種因素有關[1]。近來有研究[2]表明本病始于細胞因子介導的損傷而非腐蝕性化學損傷，而男性RE與吸煙、飲酒及血清甘油三酯水平密切相關[3]。目前全球各年齡階段流行率在逐年增長，且75～79歲達到患病率的高峰[4]，中國發病率處于5%～10%[5]。西醫以藥物、外科及改變生活方式等治療為主，常用藥物包括胃酸抑制劑、促胃動力藥、胃黏膜保護劑。小柴胡湯為仲景經方，多應用于消化系統、呼吸系統、內分泌系統等各類疾病。本方對反流性食管炎的研究多為臨床觀察，尚且缺乏系統評價的發布，近年不斷有新的臨床文獻發表，對此本研究將小柴胡湯治療反流性食管炎的有效性和安全性進行系統評價，以便為臨床實踐提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 應用小柴胡湯加減治療反流性食管炎的隨機對照試驗(Randomized controlled trial，RCT)，至少提到隨機。

1.1.2 研究對象 臨床確診為反流性食管炎的患者，不限年齡、性別、種族。

1.1.3 干預措施 試驗組使用小柴胡湯或其加減方，對照組使用常規西藥治療。

1.1.4 療效判定指標 如復發率、不良反應發生率、有效率、癥狀積分等。

1.2 排除標準 ①非RCT；②試驗組小柴胡湯聯用西藥；③試驗組合用除中藥外的其他療法，如敷貼、針灸等；④重復發表或與本次研究不相關的文獻；⑤未能獲取所需數據。

1.3 文獻檢索 以主題詞和自由詞相結合的方式檢索中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、中文期刊服務平臺(VIP)、中國期刊全文數據庫(CNKI)、萬方數據庫和PubMed，中文檢索詞包括：“反流性食管炎”“胃食管反流病”“食道炎”“小柴胡湯”“小柴胡湯加減”“隨機對照試驗”“隨機對照”等；英文檢索詞包括：“Esophagitis,Peptic”“Peptic Esophagitis”“Reflux Esophagitis”“shosaiko-to”“xiaochaihutang”“TJ9”“randomized controlled trial”“placebo”等。檢索時間限定為建庫開始到2020年7月。

1.4 文獻篩選和信息提取 文獻的篩選、信息的提取由兩位研究員獨立完成后交叉核對，如遇分歧，則由雙方討論決定。提取信息包括：①第一作者姓名、發表年份；②兩組治療例數；③試驗組和對照組的干預措施；④偏倚風險評估所需要素；⑤結局指標。

1.5 偏倚風險評估 由兩位研究員分別按照Cochrane系統評價手冊5.1.0版中關于RCT的偏倚風險評估工具對納入的研究進行偏倚評估，并交叉核對結果。

1.6 數據分析 采用RevMan5.4軟件進行數據分析。二分類變量選擇相對危險度 (RR)，連續性變量選擇標準化均數差(SMD)，兩者皆為95%可信區間(95% CI)。若納入研究結果無異質性(I2<50%且P≥0.1)則采用固定效應模型；若研究間具有統計學異質性(I2≥50%或P<0.1)，嘗試敏感性分析查找異質性來源，即逐篇刪除文獻，觀察刪除前后異質性變化。去除異質性可能來源后選用固定效應模型，反之為隨機效應模型。Meta分析的檢驗標準α=0.05。

2 結果

2.1 文獻篩選結果 檢索得到相關文獻共116篇，經過初篩、復篩、終篩最后納入7篇文獻[6-12]，包括910例患者。文獻篩選流程和結果如圖1所示。

圖1 文獻篩選流程及結果圖

2.2 納入研究的基本特征和風險偏倚評估結果 納入的7篇研究基本特征見表1，風險偏倚評估結果見表2。

表1 納入研究的基本特征

表2 風險偏倚評估表

2.3 兩組治療有效率的Meta分析比較 納入的3篇文獻研究[9,11-12]，包括228名患者。固定效應模型Meta分析結果顯示：小柴胡湯加減治療對比常規西藥能顯著提高治療有效率[RR=1.39，95%CI(1.19，1.63)，P<0.05](如圖2所示)。

圖2 治療有效率比較圖

2.4 兩組臨床癥狀評分的Meta分析比較 研究報道了RE的臨床癥狀，其中包括反酸(4篇)[6-8,10]，燒心(4篇)[6-8,10]，胸痛(3篇)[6,7,8]，反食(2篇)[7,8]，噯氣(2篇)[6,10]，胃脘痞脹(2篇)[6,10]，除胃脘痞脹[χ2=2.19，P>0.1，I2=54%]使用隨機效應模型，其余皆用固定效應模型。在對燒心癥狀進行分析時發現去掉譚小菊[8]的研究后，各研究間無明顯異質性[χ2=2.66，P>0.1，I2=25%]；胸痛癥狀在去掉高平[6]的研究后，各研究間無明顯異質性[χ2=0，P>0.1，I2=0%]。各研究結果依次顯示為：[SMD=-1.61，95%CI(-1.78，-1.44)]、[SMD=-1.37，95%CI(-1.55，-1.19)]、[SMD=-0.60，95%CI(-0.97，-0.24)]、[SMD=-0.82，95%CI(-1.19，-0.45)]、[SMD=-1.58，95%CI(-1.77，-1.39)]及[SMD=-1.98，95%CI(-2.46，-1.50)]，且全部P<0.05即差異具有統計學意義，表明小柴胡湯組對比常規西藥組更能緩解反酸、燒心、胸痛、噯氣等臨床癥狀，療效顯著。如圖3所示。

圖3 各臨床癥狀治療后的評分比較圖

2.5 兩組不良反應發生的Meta分析 比較 3篇文獻報道了不良反應發生情況[6-8]，總共622例患者，包括食管潰瘍、食管出血、食管狹窄。固定效應模型Meta分析結果顯示：小柴胡湯組發生不良反應的情況較常規西藥組少，更具有安全性 [RR=0.14，95%CI(0.07，0.27)，P>0.05]，如圖4所示。

圖4 不良反應發生情況比較圖

2.6 復發率 納入的研究中僅一篇提及治療后的復發率[9]，小柴胡湯組50例患者半年后6例復發，復發率為14.6%，常規西藥組50例患者半年后14例復發，復發率為48.3%。

2.7 發表偏倚檢驗 因單個結局指標的納入文獻較少，故未對本次研究進行發表偏倚檢驗。

3 討論

反流性食管炎是一種內鏡下觀察到食管發生炎性改變的胃食管反流病(Gastroesophageal reflux disease，GERD)，在亞洲國家以癥狀為基礎的GERD和內鏡下反流性食管炎的患病率逐漸增加[13]。本病并發癥多見于出血，一般出血量不多，可見于糞便潛血陽性和缺鐵性貧血，較深潰瘍能導致出血量增多；嚴重食管炎和Barret食管潰瘍能引起食管穿孔；食管炎引起食管纖維化，可致食管狹窄；Barret食管，是由長期慢性胃食管反流病引起，屬于食管腺癌的主要癌前病變[14]。質子泵抑制劑(Proton pump inhibito，PPI)是治療RE的首選藥物，不僅起效快緩解癥狀迅速，而且耐受性好運用較普遍。但有研究表示根據洛杉磯分類，丙級和丁級反流性食管炎的內鏡下PPI(主要是標準劑量PPI)治療治愈率分別降至約70%和60%，標準劑量PPI無法治愈的嚴重反流性食管炎的患病率正在上升[15]。根據其癥狀、體征，中醫將反流性食管炎歸屬于“吐酸”“反胃”“嘔吐”“嘈雜”“噎膈”“胸痹”等范疇。臨證當詳辨虛實寒熱，臟腑論治多與肝膽疏泄、脾胃納運失職有關。眾多醫家運用旋覆代赭湯、半夏瀉心湯、四逆散、小柴胡湯、小陷胸湯、柴胡舒肝散等經方治療本病，收效頗顯，但使用頻率較高的小柴胡湯始終缺少相關的系統評價等文獻發表。本次研究將小柴胡湯與常規西藥做一對比，發現在提高療效、改善癥狀、且不良反應少等方面，中藥較西藥有明顯優勢。

本系統評價納入的文獻均為中文文獻，且質量較低。①關于分配隱藏、盲法等信息的描述極少，隨機雖有提到但具體方案并未詳述，這可能引起偏倚風險評估存在較高風險；②燒心、胸痛的癥狀積分在進行Meta 分析過程中，通過敏感性分析發現：燒心癥狀中譚小菊的研究與其他3項研究間的異質性較大，胸痛癥狀中高平的研究與其他2項研究間的異質性較大，分析異質性來源，考慮各研究的試驗組根據患者的癥狀對藥物進行加減，這可能引起干預措施的療效偏差，此外服藥方法(每日兩次、每日3次)，療程(3個月、11 d、8周)等也可能是異質性來源；③對隨訪、復發等情況缺少記錄，有的研究未寫明治療療程；④納入的研究數較少，結果存在不穩定性，故未對胃脘痞脹癥狀實施敏感性分析。由上述總結：小柴胡湯加減治療RE的臨床療效較好，但受文獻質量和數量的局限，得出的結果僅能作為評價中醫藥治療反流性食管炎的參考，肯定的結論需要未來多中心、大樣本的隨機對照試驗做進一步證實。