拮抗劑方案在多囊卵巢綜合征患者中的應用

丁培輝 勞凱雪 黃 盈 張 艷 王雁林

濱州醫學院附屬醫院生殖醫學科 山東 濱州 256603

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是影響育齡婦女妊娠常見的一種復雜的內分泌及代謝異常所致的疾病，是女性不孕癥的常見原因，其病因尚不明確，目前研究指出可能與胰島素抵抗、代謝綜合征、肥胖及2型糖尿病等有關[1-2]，女性患病率可能從5%～10%不等[3]。無排卵性不孕癥患者的PCOS發生率較高，約為70%～80%[4]，因此，為這些不孕婦女提供生育治療，主要集中在超促排卵，以糾正無排卵。當排卵誘導失敗，反復出現卵巢過度反應時，涉及男性因素不育或輸卵管原因不孕時，選擇PCOS專屬的控制性超促排卵方案，行體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET)，是治療女性不孕癥的最佳選擇。IVF-ET是不孕癥的重要治療方法，而控制性超促排卵是IVF-ET重要環節之一，沒有卵細胞，胚胎將無從談起；所以控制性超促排卵技術至關重要，與治療結局息息相關。近年來，隨著超促排卵藥物種類和產品質量趨于穩定，臨床各種超促排卵治療方案也日趨完善。獲得盡可能多的高質量卵子，降低卵巢過度刺激綜合征(ovary hyperstimulation syndrome，OHSS)，提高胚胎種植率和臨床妊娠率越來越成為臨床工作者的目標，特別針對與日俱增的PCOS患者，合理選擇超促排卵方案，正確使用超促排卵藥物是關鍵。本研究回顧性分析了294例本院行IVF-ET治療的患者資料，比較不同的超促排卵方案在IVF-ET中臨床應用及實驗室結果，為今后診療PCOS患者提供參考依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 以2014年5月至2019年12月在我院生殖中心行第1個IVF/ICSI周期的PCOS患者為研究對象。納入標準：①PCOS診斷標準采用2003年鹿特丹診斷標準；②第1個IVF/ICSI取卵周期獲得的胚胎行新鮮周期移植或后續的冷凍胚胎移植。排除標準：①男女任何一方或雙方染色體異常；②女方子宮畸形，包括單角子宮、雙角子宮、雙子宮、子宮縱膈；③IVF-ET禁忌癥患者。本研究將超促排卵方案分為拮抗劑方案組(n=152)、早卵泡期長方案組(n=51)及黃體期長方案組(n=91)。本研究經過本院生殖醫學倫理委員會討論通過，患者均簽署知情同意書。

1.2 促排卵方案

1.2.1 拮抗劑方案組 月經來潮第2～3天，行血清性激素水平檢測及B超檢查，評估卵巢功能，若最大卵泡直徑<10 mm，子宮內膜厚度≤5 mm，給予促性腺激素(gonadotropin，Gn)(112.5～187.5)U/d 啟動，開始進行超促排卵，監測卵泡發育情況并調整Gn用量。添加注射促性腺激素釋放激素(gonadotropin releasing hormone，GnRH)拮抗劑(思澤凱，雪蘭諾，德國) 0.25 mg/d。時機：①固定給藥方案，即在給予Gn超促排卵后的第5～7日加用拮抗劑；②靈活給藥方案，即根據卵泡的大小和黃體生成素(luteinizing hormone，LH)水平加用拮抗劑，一般選擇當主導卵泡達直徑14 mm或者LH≥10 IU/L加用。直至人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropinon，HCG)扳機日。

1.2.2 早卵泡期長方案組 月經第2或第3天行血清性激素水平檢測及B超檢查，評估卵巢功能，開始使用長效促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotropin releasing hormone agonist，GnRH-a)3.75 mg進行垂體降調節，第28～30天后復查B超和性激素直至達到完全降調節標準(卵泡刺激素、LH<5 mIU/mL，E2<50 pg/mL，子宮內膜厚度≤5 mm，雙側卵巢內卵泡直徑<5 mm，無功能性囊腫)，后開始給予Gn進行超促排卵，根據卵泡生長情況調整Gn用量，直至HCG扳機日。

1.2.3 黃體期長方案組 在月經周期的黃體中期(前次月經第21天)開始注射短效GnRH-a降調14天，經B超檢查和激素檢測判斷到達降調節標準后，給予Gn促排卵，根據卵泡生長情況調整Gn用量，直至HCG扳機日。

取卵日，超聲引導下穿刺取卵后給予黃體酮進行黃體支持，獲得的卵子進行IVF，根據促排卵方案、胚胎情況、內膜情況、患者意愿及激素水平決定新鮮周期移植或取消周期，擇期行冷凍胚胎移植。

1.3 觀察指標 觀察記錄三組患者的一般情況，包括年齡、不孕年限、bPRL、bE2等；臨床用藥情況，Gn總量及應用天數、獲卵數等；實驗室胚胎情況，2PN數、卵裂數、可利用囊胚數、優質囊胚數等；臨床結局情況，累積臨床妊娠率、活產率、單胎率、雙胎率、生化妊娠率等。

2 結果

2.1 三組患者一般情況 三組超促排卵方案組患者的年齡、不孕年限、性激素bE2、bPRL差異無統計學意義(P>0.05)，三組患者一般情況基本相同，見表1。

表1 三組患者一般情況比較

2.2 三組患者臨床用藥后情況比較 在患者用藥卵巢刺激方面，各組間Gn用量及天數差異有統計學意義(P<0.01)，并且早卵泡期長方案組患者的Gn用量及天數最多；在獲卵數方面拮抗劑方案組與黃體期長方案組患者的差異具有統計學意義(P<0.01)，并且拮抗劑方案組患者獲卵數較高。人絨毛膜促性腺激素扳機日卵泡數(human chorionic gonadotropinon antral follicle counts，hCGAFC)組間差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 三組患者臨床用藥后情況比較

2.3 三組患者實驗室胚胎情況比較 在實驗室胚胎方面，2PN數、卵裂數在拮抗劑方案組與黃體期長方案組患者間差異具有統計學意義(P<0.05)，且拮抗劑方案組患者獲取的胚胎2PN數、卵裂數較多；在優質囊胚數方面，早卵泡期長方案組與黃體期長方案組患者差異有統計學意義(P<0.05)，且早卵泡期長方案組患者的優質囊胚數較高；可利用囊胚數、可利用胚胎數、優質胚胎數、冷凍胚胎數差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 三組患者實驗室胚胎情況比較

2.4 三組患者臨床結局的比較 在臨床結局方面，拮抗劑方案組與黃體期長方案組患者的臨床妊娠率、活產率及生化妊娠率差異有統計學意義(P<0.05)，拮抗劑方案組臨床妊娠率及活產率明顯高于黃體期長方案組患者；但拮抗劑方案組患者的生化妊娠率明顯低于黃體期長方案組患者。單胎率、雙胎率、流產率、異位妊娠率組間差異無統計學意義(P>0.05)。(見表4)。

表4 三組患者臨床結局比較

3 討論

PCOS最早是在1935年被Stein和Leventhal歸納為閉經、多毛、肥胖及不孕四大病癥的Stein-Leventhal綜合征(S-L綜合征)，在世界衛生組織(WHO)第2類排卵障礙疾病中，PCOS婦女是占比最大的一組[5]。如需盡快實現PCOS 不孕患者的孕育夢想，首選IVF-ET，所以，最佳的超促排卵方案是當今的研究熱點。本研究選擇目前在PCOS患者中最常用的拮抗劑方案、早卵泡期長方案及黃體期長方案進行對比，旨在探討何種超促排卵方案更適合于此類患者。

有研究指出在PCOS最常用的三種促排卵方案中，拮抗劑方案中促性腺激素釋放激素拮抗劑(GnRH-A)與體內促性腺激素釋放激素(GnRH)競爭結合GnRH受體，從而起到控制內源性LH釋放的作用[6]，同時能夠避免經由垂體降調節，對垂體產生的抑制作用較小[7]。所以，Gn用量少及時間最短，與本研究Gn應用時間較短結果一致。而在長方案組中則通過使用促性腺激素激動劑對垂體進行降調節，使其處于脫敏、幾乎休眠狀態，不再干預后續的促排卵[8]。卵泡期長方案可能會對垂體產生過度抑制，會需要較長的Gn期和Gn量促使卵泡生長，因此將會產生較多的醫療費用及醫療時間[9-10]。

在PCOS患者中，在保證安全的前提下，盡量獲得高質量的卵子，才會積攢較多的胚胎，才會有更多胚胎移植機會[11]；同時，如果采用拮抗劑方案進行超促排卵，雖然在可利用胚胎數、優質胚胎數、冷凍胚胎數方面與其余兩組相比，無明顯優勢，但可獲得較多的2PN數及卵裂數，并與黃體期長方案組差異有統計學意義，而且在張婕等[12]的研究中指出拮抗劑方案可獲得較多的優質胚胎。目前研究[13-14]對于PCOS患者超促排卵產生的臨床結局尚不一致。本研究證實，拮抗劑方案組患者可獲得較高的臨床妊娠率及活產率，與黃體期長方案組有明顯的統計學差異。但有研究指出拮抗劑方案組可獲得與長方案相似的妊娠率、活產率和多胎妊娠率[15]。也有研究證實卵泡期長方案可通過改善子宮內膜容受性，提高患者妊娠率[9]。本研究中拮抗劑方案組患者的生化妊娠率相對于黃體期長方案組明顯降低。拮抗劑方案組患者的單胎率、雙胎率、流產率及異位妊娠率與其余兩組方案差異無統計學意義。值得注意的是，對PCOS患者進行超促排卵很容易產生OHSS并發癥，嚴重時會危及患者生命，而拮抗劑方案可以明顯降低OHSS發生率[16-17]。

目前，對PCOS患者診治至今尚無明確統一標準，PCOS的整體治療至關重要，生活方式的改變，如飲食，運動，行為治療是大多數PCOS患者的主要治療方式[18]。在IVF診療中，根據PCOS患者自身情況，選擇合適的超促排卵方案尤其重要。

總之，對于PCOS患者，拮抗劑方案對大多數患者可獲得較高的臨床妊娠率及活產率，并且能降低OHSS等并發癥，降低患者的經濟成本，PCOS患者應用GnRH拮抗劑促排卵作為首選似乎是合理的。但每個人都有其自身的不孕因素，并且每種促排卵方案都有其獨特之處，為每一個PCOS不孕患者制定最適合的IVF-ET促排卵靈活方案，使患者獲益最大。同時本研究課題仍需大樣本多中心的隨機對照研究加以驗證。